張 帆 黃 毅* 馬潞林 王俊杰 冉維強(qiáng)

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100083）;2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科; 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院超聲科

對(duì)于臨床高危非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，即存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評(píng)分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL），歐美指南推薦可選用前列腺根治性切除、外放射治療及放射性粒子植入術(shù)等方法作為初始治療[1,2]。本研究回顧性分析我院2007年1月至2016年3月接受前列腺放射性粒子植入術(shù)及輔助內(nèi)分泌治療的臨床高危型前列腺癌患者并進(jìn)行隨訪研究，擬探討前列腺放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療臨床高危非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床意義。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

本組112例，入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)前列腺穿刺活檢診斷為前列腺腺癌，臨床評(píng)估為非轉(zhuǎn)移性前列腺癌，且存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評(píng)分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）；排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床資料不全等，所有患者均接受125I前列腺放射性粒子植入術(shù)治療。本組患者年齡61～85歲，平均（75.1±5.5）歲；穿刺前PSA 4.0～117.0 ng/mL，平均（25.2±28.8）ng/mL；穿刺Gleason評(píng)分6分13例（11.6%），7分44例（39.3%），≥8分55例（49.1%）；臨床分期≤T2a期25例（22.3%），T2b期22例（19.6%），≥T2c期65例（58.0%）；具有1個(gè)、2個(gè)及3個(gè)高危因素的前列腺癌患者分別為27例（24.1%）、42例（37.5%）和43例（38.4%）。

二、前列腺放射性粒子植入術(shù)

放射性粒子治療三維治療計(jì)劃系統(tǒng)和質(zhì)量驗(yàn)證系統(tǒng)由美國(guó)SSGI公司生產(chǎn)。穿刺固定器、模板、步進(jìn)器、18G粒子植入針和Mick槍等輔助設(shè)備由美國(guó)Mick Radio Nuclear公司生產(chǎn)，直腸超聲診斷儀由丹麥B-K公司生產(chǎn)。放射性125I粒子由中國(guó)原子能研究院生產(chǎn), 鎳鈦合金包殼。粒子植入術(shù)前一天行清潔灌腸。常規(guī)行前列腺CT或MR，應(yīng)用三維治療系統(tǒng)行預(yù)計(jì)劃，初步了解需植入粒子數(shù)目和照射劑量。硬膜外麻醉，患者取截石位，常規(guī)留置Foley尿管，氣囊注水15mL。固定步進(jìn)器、模板及直腸超聲探頭，移動(dòng)步進(jìn)器至超聲探頭進(jìn)入直腸，超聲獲取前列腺基底層至尖部間隔5mm層厚橫斷圖像，傳遞至治療計(jì)劃系統(tǒng)，重建前列腺三維形態(tài)，按照引導(dǎo)系統(tǒng)指導(dǎo)，在超聲引導(dǎo)下將植入針?biāo)椭燎傲邢僦械臏?zhǔn)確位置，使用植入槍將粒子推入植入針尖部，將植入針后退，縱向釋放粒子進(jìn)入前列腺，一個(gè)針位粒子植入完畢，重復(fù)植入其他針位粒子。術(shù)后3d行骨盆正側(cè)位X線片及前列腺CT，了解粒子分布情況。

三、術(shù)后隨訪、療效及不良反應(yīng)評(píng)估

所有患者術(shù)后均應(yīng)用輔助內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療時(shí)間為6～12個(gè)月，行全雄激素阻斷。術(shù)后定期檢測(cè)血清PSA水平，每6個(gè)月行胸片及全身骨掃描檢查；記錄患者治療前、治療后3個(gè)月、1年的IPSS評(píng)分。生化進(jìn)展定義為PSA大于治療后最低值2ng/mL，隨訪患者無(wú)生化進(jìn)展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率。

術(shù)后3個(gè)月評(píng)估患者的尿道及直腸不良反應(yīng)，3個(gè)月以后隨訪患者并記錄為手術(shù)遠(yuǎn)期并發(fā)癥。排尿及尿道癥狀根據(jù)美國(guó)近距離放療協(xié)會(huì)（ASTRO）推薦分級(jí)：0級(jí)為沒(méi)有癥狀；Ⅰ級(jí)為輕度燒灼感、尿頻、每晚2～3次；Ⅱ級(jí)為中度燒灼感、尿頻、每晚4～6次，肉眼血尿；Ⅲ級(jí)為重度燒灼感、尿頻、每晚7～10次；Ⅳ級(jí)為尿道梗阻，需留置尿管。直腸并發(fā)癥判斷根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）推薦分級(jí)：Ⅰ級(jí)為里急后重，黏液便；Ⅱ級(jí)為間斷直腸出血；Ⅲ級(jí)為潰瘍；Ⅳ級(jí)為腸梗阻，腸瘺，需要輸血。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存率組間比較應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

112例前列腺癌患者粒子植入手術(shù)均順利完成，術(shù)后隨訪10～118個(gè)月，平均55.8個(gè)月。在隨訪期間，42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出現(xiàn)生化進(jìn)展，平均生化進(jìn)展時(shí)間為27.6個(gè)月；17例（17/112，15.2%）患者在隨訪期間死亡，其中8例（8/112，7.1%）患者死亡原因?yàn)榍傲邢侔┻M(jìn)展。本組患者3年無(wú)生化進(jìn)展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率分別為72.8%、96.3%和88.9%，5年無(wú)生化進(jìn)展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率分別為61.7%、91.5%和85.1%；前列腺粒子植入術(shù)治療高危非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者無(wú)生化進(jìn)展生存率、腫瘤特異性生存率和總體生存率Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1A、圖1B和圖1C，具有1個(gè)、2個(gè)及3個(gè)高危因素的前列腺癌患者的無(wú)生化進(jìn)展生存率Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1D，分組比較無(wú)生化進(jìn)展生存率存在顯著性差異（P＜0.001）。

圖1 前列腺癌患者精子植入治療后3種生存率的情況

本組患者治療前IPSS評(píng)分平均9.7分，治療后3個(gè)月平均IPSS評(píng)分11.8分，治療后1年平均IPSS評(píng)分9.5分。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)本組患者71例（71/112，63.4%）患者發(fā)生尿道不良反應(yīng)，其中Ⅰ級(jí)46例（41.1%），Ⅱ級(jí)17例（15.2%），Ⅲ級(jí)3例（2.7%），Ⅳ級(jí)5例（4.7%）；18例（18/112，16.1%）患者出現(xiàn)直腸不良反應(yīng)，其中Ⅰ級(jí)15例（13.4%），Ⅱ級(jí)3例（2.8%）。在遠(yuǎn)期隨訪過(guò)程中；2例（2/112，1.8%）患者發(fā)生尿道狹窄需內(nèi)鏡手術(shù)治療；2例（2/112，1.8%）患者發(fā)生尿潴留；4例（4/112，3.6%）患者發(fā)生直腸出血，其中2例（2/112，1.8%）患者出血嚴(yán)重需要輸血。

討 論

前列腺癌近年來(lái)在我國(guó)呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3]。D'Amico分級(jí)是目前應(yīng)用范圍最廣的前列腺腫瘤危險(xiǎn)程度分級(jí)系統(tǒng)，在指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用；其主要依據(jù)患者穿刺前PSA、臨床分期和穿刺Gleason評(píng)分將前列腺腫瘤患者分為不同的危險(xiǎn)級(jí)別，對(duì)于存在任一臨床高危因素（cT≥T2c，Gleason評(píng)分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）的患者即為臨床高危型前列腺癌患者，此類患者通常腫瘤進(jìn)展相對(duì)快速，初始治療后較早出現(xiàn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），遠(yuǎn)期腫瘤特異性生存率相對(duì)較低。目前，針對(duì)臨床高危型前列腺癌通常以外放射治療輔助內(nèi)分泌治療作為主要的初始治療方法，對(duì)于適當(dāng)患者也可選擇前列腺根治性切除術(shù)[4-6]，單純放射性粒子植入術(shù)尚未成為臨床高危型前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)初始治療手段。

前列腺放射性粒子植入術(shù)是一種微創(chuàng)的近距離放射治療前列腺癌的方法。最早Barringer等于1917年完成首例經(jīng)會(huì)陰鐳針植入治療前列腺癌，Whitemore等[7]于1972年首創(chuàng)經(jīng)恥骨后開(kāi)放途徑在前列腺內(nèi)永久植入125I粒子行內(nèi)放療法。此后，經(jīng)直腸超聲技術(shù)、新的放射性核素、計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)等新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，前列腺放射性粒子植入技術(shù)逐步完善并成為治療前列腺癌的重要方法之一。放射性粒子植入術(shù)可使前列腺及周圍組織達(dá)到與外照射相同的照射強(qiáng)度，而對(duì)鄰近器官的損傷相對(duì)較小，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。

目前，國(guó)內(nèi)已有部分學(xué)者應(yīng)用前列腺粒子植入術(shù)治療臨床高危前列腺癌的相關(guān)報(bào)道，但缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究。我科自2007年起應(yīng)用放射性粒子植入術(shù)對(duì)臨床高危非轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行治療，本研究總結(jié)112例患者的遠(yuǎn)期隨訪資料，平均隨訪時(shí)間55.8個(gè)月，擬評(píng)估接受放射性粒子植入的高危前列腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后。本組資料中，在隨訪期間42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出現(xiàn)生化進(jìn)展，平均生化進(jìn)展時(shí)間為27.6個(gè)月，3年及5年無(wú)生化進(jìn)展生存率分別為72.8%和61.7%。Yaxley等[8]聯(lián)合應(yīng)用粒子植入和內(nèi)分泌治療高危前列腺癌，5年無(wú)生化進(jìn)展生存率為74.2%，與本研究結(jié)果相近。

本研究中，具有1個(gè)、2個(gè)及3個(gè)高危因素的高危型前列腺癌患者的無(wú)生化進(jìn)展生存率比較存在顯著性差異（P＜0.001），Yaxley等[8]通過(guò)對(duì)接受粒子植入治療高危型前列腺癌隨訪發(fā)現(xiàn)，存在1個(gè)、2個(gè)和3個(gè)高危因素者5年無(wú)生化進(jìn)展生存率分別為81.9%、67.5%和51.9%，其間差異同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明對(duì)于cT≥T2c、Gleason評(píng)分≥8分且穿刺前PSA≥20ng/mL者在高危前列腺癌中進(jìn)展更為迅速，是否早期需要更為積極的干預(yù)值得研究。

根治性前列腺切除術(shù)用于高危前列腺癌的初始治療同樣能夠改善患者的預(yù)后，Savdie等[9]通過(guò)對(duì)高危前列腺癌患者行前列腺根治性切除術(shù)及粒子植入術(shù)進(jìn)行大于10年的遠(yuǎn)期隨訪，行前列腺根治性切除術(shù)后患者5年及10年無(wú)生化進(jìn)展率分別為65.5%及55.4%，粒子植入患者術(shù)后5年及10年無(wú)生化進(jìn)展率為79.6%及53.6%，均明顯改善患者腫瘤學(xué)預(yù)后。我科近年同樣應(yīng)用根治性前列腺切除術(shù)對(duì)高危前列腺癌進(jìn)行治療，但目前仍然沒(méi)有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究比較兩者在腫瘤控制方面的優(yōu)劣[10]。所以，目前高危前列腺癌的治療應(yīng)根據(jù)患者自身情況和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等綜合決策治療方案。

在不良反應(yīng)方面，患者治療前IPSS評(píng)分平均9.7分，治療后3個(gè)月平均IPSS評(píng)分11.8分，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)63.4%患者發(fā)生尿道不良反應(yīng)；前列腺粒子植入術(shù)后2～3個(gè)月患者易出現(xiàn)排尿癥狀加重，IPSS評(píng)分?jǐn)?shù)值升高，考慮與放射性粒子局部產(chǎn)生射線并造成放射性尿道炎有關(guān)。若出現(xiàn)IV級(jí)尿道不良反應(yīng)則需留置尿管，本組患者術(shù)后發(fā)生尿潴留比率為4.7%（5/112）；Cosset等[11]通過(guò)對(duì)675例前列腺粒子植入術(shù)后患者隨訪發(fā)現(xiàn)，5.78%患者術(shù)后出現(xiàn)III-IV級(jí)尿道不良反應(yīng)，與本研究的隨訪數(shù)據(jù)相似（8/112，7.4%）。一般情況下，隨著放射性粒子能量逐漸衰減及內(nèi)分泌治療縮小前列腺體積，尿道不良反應(yīng)在粒子植入3～6個(gè)月后逐漸緩解，排尿癥狀改善，本組患者治療后1年平均IPSS評(píng)分降為9.5分。術(shù)后3個(gè)月評(píng)估直腸不良反應(yīng)出現(xiàn)直腸出血2例，未出現(xiàn)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)直腸不良反應(yīng)。在術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪過(guò)程中，2例患者分別于術(shù)后13個(gè)月、18個(gè)月接受經(jīng)尿道手術(shù)治療尿道狹窄，4例患者發(fā)生直腸出血，其中2例患者出血嚴(yán)重需要輸血治療，本組患者術(shù)后遠(yuǎn)期尿潴留及直腸出血的發(fā)生率與國(guó)外相關(guān)研究相似[12]。

綜上所述，應(yīng)用125I放射性粒子植入術(shù)治療臨床高危非轉(zhuǎn)移性前列腺癌安全、有效，此方法值得推廣；但對(duì)于具有高危因素較多的前列腺癌患者，臨床進(jìn)展相對(duì)迅速，預(yù)后較差，在臨床工作中應(yīng)予以重視。