劉穎娟 楊鋼 楊桂

糖尿病是全球最常見的內(nèi)分泌疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類健康且發(fā)病率逐年上升[1]。2 型糖尿?。═2DM）是糖尿病中最為常見的類型，約占90%～95%。目前認(rèn)為2 型糖尿病是一種多基因和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確[2]。人類FTO 基因位16 號染色體（16q12.2），多項(xiàng)研究證實(shí)FTO 基因與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和肥胖相關(guān)[4]。FTO 基因有多個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，其中rs9939609 T ＞A 是最早發(fā)現(xiàn)且研究最為廣泛的多態(tài)性位點(diǎn)[3-4]。目前，已有多篇關(guān)于FTO 的多態(tài)性與T2DM 相關(guān)性分析的報道，但由于人群的差異性，研究結(jié)果也存在差異[5-8]。為分析亞洲人群FTO-rs9939609 T ＞A 多態(tài)性與T2DM的關(guān)系，本文應(yīng)用Meta 分析方法對以往研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價，以期獲得FTO 基因rs9939609 T ＞A 多態(tài)性與T2DM 相關(guān)性的可靠證據(jù)，為T2DM 的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以亞洲人群FTO-rs9939609 T ＞A 多態(tài)性與T2DM 的關(guān)系為檢索對象，應(yīng)用Meta 分析方法對截至2018 年11 月的上述相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 利用PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。英文檢索式：“FTO or fat mass and obesityassociated gene”and“variant or variation or polymorphism”and“type 2 diabetes or type 2 diabetes mellitus or T2D or T2DM”；中文檢索式：“FTO or 脂肪量和肥胖相關(guān)基因”并含“糖尿病 or T2DM ”，截至2018 年11 月。

1.2.2 文獻(xiàn)納入和排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）FTO 基因rs9939609 T ＞A的多態(tài)性與T2DM 相關(guān)性的病例對照研究；（2）亞洲地區(qū)人群；（3）對照組的基因分布符合Hardy-Weinberg 平衡（HWE）；（4）提供優(yōu)勢比（OR）值及95%可信區(qū)間（CI）或提供足夠的數(shù)據(jù)用于計算OR值及95%CI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非亞洲地區(qū)；（2）非病例對照研究；（3）無法獲取完整數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)評價

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究人員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。從每篇納入文獻(xiàn)中提取以下信息：第一作者、發(fā)表年份、國家地區(qū)、對照組的HWE、T2DM 組和對照組的樣本量、基因型、基因頻率、OR值、95%CI等。如遇到兩人不一致的情況，共同討論確定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

利用合并的OR值和95%CI評價FTO-rs9939609 T ＞A 多態(tài)性與T2DM 的相關(guān)性，Z檢驗(yàn)評價合并的OR值差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義）。利用Q 檢驗(yàn)評價異質(zhì)性，若I2（%）＞50%或P≤0.10 表明具有異質(zhì)性，并利用隨機(jī)效應(yīng)模型（dersimonian-laird method）合并OR 值，反之則利用固定效應(yīng)模型（mantel-haenszel method）。使用Begg's 和Egger's 檢驗(yàn)評價發(fā)表偏倚（P＜0.1 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義）。以 上 分 析 均 使 用STATA 12.0（Stata-Corp LP，College Station，TX）軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及質(zhì)量評價

通過檢索各數(shù)據(jù)庫，共獲得155 篇文獻(xiàn)。按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要后，排除140 篇研究內(nèi)容不符或非病例對照研究；隨后仔細(xì)閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的全文后，最終納入8篇文獻(xiàn)。時間為2010年—2018年，主要為東亞和南亞洲人群，包括中國、印度、越南、日本等國家。所有研究的正常對照組均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律，且都發(fā)表于SCI 收錄的期刊中，總體質(zhì)量較高，可用于進(jìn)行Meta 分析。經(jīng)過關(guān)鍵詞檢索到文獻(xiàn)155 篇，最終納入研究的文獻(xiàn)8 篇，其中：東亞文獻(xiàn)六篇包括Xiao（2016，中國、Shen（2015，中國）、Binh（2012，越南）、Twata（2012，日本）、陳靜（2012，中國）、萬茜茜（2010，中國）；南亞文獻(xiàn)兩篇包括Bazzi（2014，沙特阿拉伯）、Ali（2013，印度）。

2.2 FTO-rs9939609 T ＞A 多態(tài)性與T2DM 相關(guān)性Meta 分析

納入研究的8 篇文獻(xiàn)共包括T2DM 病例組3 867 例，對照組3 901 名。Q 檢驗(yàn)表明這些研究間不存在異質(zhì)性（I2＝20.7%，P＝0.265），因此本研究選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果表明亞洲地區(qū)FTO-rs9939609 AA 基因型與T2DM 具有相關(guān)性（P＜0.001，合并OR＝1.25，95%CI：1.16～1.34）），其中Xiao（2016），Shen（2015），Bazzi（2014），Ali（2013），Binh（2012），Iwata（2012），陳靜（2012），萬茜茜（2010）的OR（95%CI）和Weight 分別為：1.23（1.07，1.41）和28.84、1.22（0.60，2.45）和0.99、0.93（0.61，1.42）和5.14、1.28（1.15，1.44）和40.12、1.61（1.06，2.44）和1.77、1.16（0.97，1.40）和18.25、1.59（1.03，1.95）和3.99、2.01（1.27，3.20）和0.91。

隨后，根據(jù)地區(qū)分組分析，探究不同地區(qū)間rs9939609 是否也與T2DM 存在相關(guān)性。結(jié)果表明東亞地區(qū)rs9939609 均與T2DM 具有相關(guān)性（CI＝1.26，95%CI：1.13～1.38），而南亞地區(qū)不具有相關(guān)性（CI＝1.16，95%CI：0.83～1.48）。此外中國人群的rs9939609也與T2DM具有相關(guān)性（OR＝1.29，95%CI：1.13～1.45）。

2.3 發(fā)表偏倚評估

通過Begg's 檢驗(yàn)和Egger's 檢驗(yàn)評估納入研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示Egger's 檢驗(yàn)的P值為0.430，Begg's 檢驗(yàn)的P值為0.805，均大于0.1，表明該位點(diǎn)的研究發(fā)表偏倚差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，合并效應(yīng)量的結(jié)果較為可靠。

3 討論

糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同作用于個體所致的糖代謝紊亂性疾病，僅次于心管血疾病、癌癥的第3 大疾病，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重地威脅著人類的健康[1]。rs9939609 是FTO 基因上發(fā)現(xiàn)最早研究最廣泛的位點(diǎn)，過去的研究發(fā)現(xiàn)FTO 的多態(tài)性影響體質(zhì)量和食物攝入[3-4]，與肥胖，多卵巢綜合癥（PCSO）及一些癌癥相關(guān)[9-13]。但rs9939609 的多態(tài)性與FTO 的表達(dá)水平和功能不存在直接的關(guān)聯(lián)[6]，而是通過影響臨近基因IRX3andRPGRIP1L的表達(dá)來發(fā)揮作用[14-15]。本研究共納入2010 年至2018 年的8 篇中英文文獻(xiàn)，包括T2DM 病例組和對照組各3 867 和3 901 例，納入文獻(xiàn)較以往類似的研究更新且累計樣本量更多。Meta 分析的結(jié)果表明亞洲地區(qū)人群FTO-rs9939609 AA 基因型與T2DM 相關(guān)，與歐洲地區(qū)的研究結(jié)果類似。東亞地區(qū)及中國人群rs9939609 與T2DM 存在相關(guān)性而南亞地區(qū)人群不存在相關(guān)性，說明存在地理分布差異。本研究也存在這一些不足之處，涉及南亞地區(qū)人群的研究相對較少只有2 篇文獻(xiàn)，因此可能會導(dǎo)致陰性結(jié)果的產(chǎn)生。本研究沒有考慮其他因素如性別、年齡、BIM 以及基因與基因間，基因和環(huán)境間的相互作用。

綜上所述，本文采用Meta 分析的方法發(fā)現(xiàn) 亞洲地區(qū)人群的FTO 基因rs9939609 多態(tài)性與T2DM 具有相關(guān)性，等位基因A 攜帶者發(fā)生T2DM 的風(fēng)險高于非攜帶者，且相關(guān)性具有地理分布差異。其機(jī)制有待更多的研究證實(shí)。