遲惠文 陶文韜 王子璇 常佳琳 馬 鋒 于京平

（1 濱州醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003；2 濟(jì)南市中心醫(yī)院口腔科，山東 濟(jì)南 250013；3 濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003）

齲病是人類最常見的口腔疾病。由于飲食結(jié)構(gòu)的改變，精制碳水化合物食用量增加，口腔保健知識(shí)薄弱，齲病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將齲齒列為人類重點(diǎn)防治的疾病之一。中藥是中華民族的瑰寶，資源豐富，歷史悠久，有著巨大的開發(fā)潛力，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。本文主要對(duì)中藥防齲的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 齲齒的成因

齲病是在以細(xì)菌為主的多種因素的影響下，牙體硬組織發(fā)生慢性進(jìn)行性破壞性的一種不可逆疾病。致齲的多種因素主要包括細(xì)菌和牙菌斑、食物以及牙所處的環(huán)境等。齲病可引起牙髓病、根尖周病、頜骨炎癥等一系列并發(fā)癥，以致嚴(yán)重影響健康?，F(xiàn)代認(rèn)為齲病的病因與四種因素有關(guān)：細(xì)菌、食物、宿主和時(shí)間。

目前齲病的治療有磨除法、藥物療法、再礦化療法和充填術(shù)；其中藥物治療是在磨除齲壞的基礎(chǔ)上，應(yīng)用藥物抑制齲病發(fā)展的方法。常用藥物包括氨銷酸銀和氟化鈉等；充填術(shù)是針對(duì)已形成實(shí)質(zhì)性缺損的牙齒，常用充填材料包括銀汞合金和復(fù)合樹脂等，是目前應(yīng)用最廣泛且成效較好的方法。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開始注重齲病的預(yù)防。

2 中藥的防齲研究進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)史上對(duì)齲病預(yù)防和齲病的治療有豐富的記載。我國(guó)最早的醫(yī)學(xué)著作《素問》有“齒齲，刺手陽(yáng)陰，不已，刺其脈人齒中，立已”記載了針灸治療齲齒。漢代著名歷史學(xué)家司馬遷的名著《史記·倉(cāng)公列傳》有“齊中大夫病齲齒，臣意灸其左太陽(yáng)脈，即為苦參湯，日漱三升，出人五六日，病已”生動(dòng)的記載了齊國(guó)名醫(yī)太倉(cāng)公淳用針灸和苦參湯給齊中大夫治療齲齒。此為世界上第一例治療齲病的病理報(bào)告。明代醫(yī)學(xué)家李時(shí)珍著《本草綱目》中有記載“砒霜半兩，醋調(diào)如糊，碗內(nèi)盛，待干刮下，用粟粒大，綿裹安齒縫，來(lái)日取出，有蟲自死，久患者不過三日即愈?！庇涊d戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，古人就通過漱口的方式來(lái)預(yù)防齲病。《禮記》中記載“雞初鳴，盛盥漱”。宋代蘇軾在《茶說(shuō)》中記載“吾有一法，常自珍之，每食已，輒以濃茶漱口，煩膩即去，而脾胃不知，凡肉之在齒間，得茶浸漱之，及消縮不覺脫也……”蘇軾用茶水漱口和飲茶來(lái)預(yù)防齲病。明代顧元慶所編《茶譜》引《夢(mèng)余錄》有“東坡以茶性寒，故平生不飲。惟飯后濃茶，滌齒而已［1］?！?/p>

中藥防病健齒的古方和理論為中藥防齲研究奠定了基礎(chǔ)。從天然藥物中尋找防齲藥物已成為國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近代研究也證明，茶葉、五倍子、厚樸、蜂膠等具有顯著的防齲作用。

目前認(rèn)為茶中防齲的有效成分主要是茶多酚。防齲機(jī)制主要有抑制葡糖基轉(zhuǎn)移酶、影響致齲菌在牙面上的粘附、抑制致齲菌的生長(zhǎng)代謝、對(duì)牙體硬組織的影響。Nakahara等［2］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于變形鏈球菌，濃度為0.025 mg/mL的茶多酚可徹底抑制能其合成水溶性葡聚糖的GTF。Hattori等［3］研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚一方面可顯著降低總葡聚糖和非水溶性葡聚糖的產(chǎn)生，另一方面則明顯增加水溶性葡聚糖的合成，因此認(rèn)為茶多酚對(duì)總葡聚糖的抑制主要在于對(duì)非水溶性葡聚糖的抑制作用［4］。非水溶性葡聚糖參與菌斑基質(zhì)的形成，利于細(xì)菌聚集和對(duì)牙面的粘附，也使菌斑產(chǎn)生的酸不易擴(kuò)散，導(dǎo)致齲病的發(fā)生。茶多酚能改變唾液獲得性膜表面的性質(zhì)和膠原的性質(zhì)，從而減少致齲菌在牙本質(zhì)和牙骨質(zhì)上的黏附［4-5］；茶多酚的抗菌機(jī)制目前尚不完全清楚，可能是特異性凝固細(xì)菌蛋白、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、與細(xì)菌遺傳物質(zhì)DNA結(jié)合，從而改變細(xì)菌生理，抑制其生長(zhǎng)［4］。鞣酸能通過與牙本質(zhì)的有機(jī)物結(jié)合，降低牙本質(zhì)的通透性，增強(qiáng)牙體硬組織的抗酸能力［4，6］。

中藥五倍子是漆樹科植物鹽膚木、青麩楊、紅麩楊葉上的蟲癭。五倍子中化學(xué)成分有鞣質(zhì)、沒食子酸等。五倍子的防齲作用主要有抑制致齲細(xì)菌的生長(zhǎng)代謝、抑制單菌種生物膜的形成、影響細(xì)菌的粘附、抑制牙體硬組織的脫礦和促進(jìn)再礦化的作用。從五倍子提取物中分離純化得到的活性單體沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯這3種化合物在較低濃度下即可對(duì)6種口腔的致病菌生長(zhǎng)代謝有抑制作用［7-10］。沒食子酸乙酯、沒食子酸甲酯及沒食子酸有抑制粘性放線菌、白色念珠菌產(chǎn)酸和牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)酸作用，同時(shí)對(duì)白色念珠菌、變異鏈球菌和粘性放線菌產(chǎn)胞外多糖也有抑制作用［11］。鞣質(zhì)有抑菌作用，能與唾液富脯蛋白及細(xì)胞表面磷壁酸結(jié)合，從而對(duì)多種細(xì)菌、真菌都有明顯的抑制能力［12］。鞣質(zhì)對(duì)GTF具有很強(qiáng)的抑制作用從而影響細(xì)菌的粘附，對(duì)細(xì)菌的菌毛粘附基本無(wú)影響［13］。實(shí)驗(yàn)證明五倍子水提物比氟更能減少致齲菌在羥基磷灰石上定植［14］。Zou Ling等［15］的實(shí)驗(yàn)證明五倍子有明顯的抑制釉質(zhì)脫礦的作用，五倍子鞣酸GCE中分離得到的GCE、GCE-B、GCE-B1對(duì)早期釉質(zhì)齲均具有再礦化作用，其再礦化主要發(fā)生在表層和表層下，五倍子再礦化的作用機(jī)制可能是鞣酸與溶液中的鈣離子發(fā)生反應(yīng)形成絡(luò)合物，通過釉質(zhì)表面微孔道滲透進(jìn)齲損內(nèi)部，促進(jìn)鈣離子沉積，從而引導(dǎo)部分溶解晶體增長(zhǎng)促進(jìn)了再礦化［16］。在動(dòng)物試驗(yàn)中，初步證實(shí)了安全性［17］。

中藥蜂膠是工蜂采集植物樹脂等分泌物后與自身上顎腺、蠟腺等分泌物混合而成的一種固體膠狀物質(zhì)?？?、辛，寒。歸脾、胃經(jīng)，補(bǔ)虛弱，化濁脂，止消渴；外用解毒消腫，收斂生肌。用于體虛早衰，高脂血癥，消渴；外治皮膚皸裂，燒燙傷。蜂膠中含有大量黃酮類化合物及人體必需的氨基酸和微量元素［18］。實(shí)驗(yàn)證明：蜂膠醇溶液和蜂膠水溶液對(duì)變形鏈球菌和遠(yuǎn)緣鏈球菌的抑菌作用很強(qiáng)，蜂膠醇溶液對(duì)變形鏈球菌和遠(yuǎn)緣鏈球菌最低抑菌濃度均為0.78 g/L；蜂膠醇溶液和蜂膠水溶液還具有抑制變形鏈球菌粘附的作用，通過抑制葡糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制不溶性葡聚糖的合成。伊犁黑蜂蜂膠對(duì)致齲菌的MIC濃度低于蜂房、五倍子30%乙醇提取物、黃芩，提示蜂膠的防齲抑菌效果可能更好［19］。生物膜最低清除濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，伊犁黑蜂蜂膠能滲透單菌生物膜并殺死膜內(nèi)細(xì)菌，并有效清除口腔主要致齲菌的單菌生物膜，但對(duì)于不同的菌株其作用效果具有一定差異［20］。蜂膠水提取物有防齲效果好，無(wú)牙著色和無(wú)生物毒性等優(yōu)點(diǎn)，其防齲效果明顯好于洗必泰，實(shí)驗(yàn)表明蜂膠在控制齲損深度方面已優(yōu)于國(guó)際通用的防齲劑2%的氟化鈉，在脫礦量的控制方面與2%氟化鈉及0.16%的洗必泰效果相同。蜂膠含有多種抑菌活性物質(zhì)，主要為酮類、酚類、揮發(fā)油及苯丙烯酸等［21］；作為純天然的防齲制劑具有廣闊的開發(fā)前景［22］。

中藥厚樸是木蘭科植物厚樸、凹葉厚樸的干燥干皮、根皮及枝皮。厚樸防齲的有效成分是厚樸酚及和厚樸酚，可影響致齲菌的生長(zhǎng)和代謝，抑制葡糖基轉(zhuǎn)移酶的活性。厚樸中的主要活性物質(zhì)可有效抑制齲菌產(chǎn)酸，但不能抑制細(xì)菌產(chǎn)胞外多糖，同時(shí)對(duì)乳酸脫氫酶的活性也沒有明顯的影響［23］。同烏愛菊等［24］研究結(jié)果相符，對(duì)不同厚樸提取物抑菌作用比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，厚樸酚對(duì)變鏈菌的MIC為0.01 g/L，但對(duì)大腸桿菌抑制濃度較大，長(zhǎng)期口服含厚樸酚的制劑對(duì)腸道正常菌群來(lái)說(shuō)是安全的，厚樸酚作為抗齲藥物具有良好的應(yīng)用前景［25］，可以抑制口腔生物膜的形成，并破壞已形成的生物膜，抑制葡糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，對(duì)牙齒硬組織的脫礦沒有明顯的抑制或促進(jìn)作用［26-27］。

3 中藥口腔護(hù)理產(chǎn)品現(xiàn)狀及展望

目前中藥護(hù)齒的方式主要是將其提取物添加到牙膏、漱口水、口香糖等口腔護(hù)理產(chǎn)品中。當(dāng)前市面上暢銷的含中草藥成分的口腔護(hù)理產(chǎn)品有：添加茶多酚的納美牙膏、添加兩面針、生地黃、延胡索、青風(fēng)藤、桑葉等五味中藥的兩面針牙膏等、日本和光堂wakodo嬰幼兒茶多酚低氟可吞咽牙膏、黑人茶倍健龍井綠茶牙膏、澳洲healthy care蜂膠牙膏、日本進(jìn)口Propolinse比那氏蜂膠漱口水。由于中藥成分的添加受到民眾廣泛追捧。佳潔士草本水晶牙膏，含有金銀花等，有清除牙菌斑減少及牙齦出血紅腫的功效，淘寶月銷總量四千件。新西蘭red seal蜂膠牙膏在淘寶旗艦店七天預(yù)售了五千件，是新西蘭天然牙膏銷量第一。可見添加中草藥成分的口腔護(hù)理產(chǎn)品在市面上風(fēng)靡暢銷，市場(chǎng)前景大好。藥物牙膏作為控制菌斑的化學(xué)方法之一，已在口腔自我保健領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。在牙膏中添加適宜的抗齲藥物可以同時(shí)具備化學(xué)控制和機(jī)械控制的雙重作用，是一種較為理想的防齲途徑。細(xì)菌學(xué)上，防齲抗菌斑藥物牙膏以選擇性抑制致齲菌（主要是變形鏈球菌群）為主要作用機(jī)制；理想的抗菌斑藥物牙膏應(yīng)以抑菌效果好，不產(chǎn)生耐藥性，避免菌群失調(diào)為原則［28］。以往齲病預(yù)防主要是在牙膏中加入一定濃度的氟化物（F-濃度一般以1000 ppm為標(biāo)準(zhǔn)），但對(duì)于吞咽控制發(fā)育不完善的低齡兒童，1天2次刷牙可能誤吞氟0.25～0.5 mg，具有一定的潛在危險(xiǎn)［29］。因此，尋找安全有效的天然生物制劑已成為齲病預(yù)防領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。蜂膠牙膏控制菌斑形成的效果明顯優(yōu)于不含蜂膠的空白對(duì)照牙膏；提示使用蜂膠牙膏刷牙，能有效控制齦上菌斑形成，具有一定的防齲效果。使用蜂膠牙膏刷牙4周后，可以減少攝糖后菌斑PH的變化幅度，表明蜂膠能夠通過牙膏的形式應(yīng)用于口腔局部，影響菌斑產(chǎn)酸代謝，達(dá)到預(yù)防齲病的作用。將具有防治齲齒作用的中藥提取物、有效成分添加到牙膏中，通過日常刷牙，以取得控制菌斑，預(yù)防齲病的效果，容易被普遍接受，是一種比較理想的防齲途徑［30］。經(jīng)湖北醫(yī)學(xué)院微生物教研室動(dòng)物毒性試驗(yàn)證明，該牙膏無(wú)毒、無(wú)副作用。膏體理化指標(biāo)均符合輕工業(yè)部頒標(biāo)準(zhǔn)。厚樸防齲牙膏存樣10個(gè)月后，抑菌效果仍然很好，藥物性能穩(wěn)定［31］，有很大的市場(chǎng)潛力。盧林等［32］進(jìn)行茶多酚抗菌斑作用體內(nèi)研究的結(jié)果表明，用0.5%茶多酚的乙醇溶液含漱后可明顯減少牙菌斑在牙面的堆積，使菌斑指數(shù)下降33%。漱口水具有便于攜帶，使用方便的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于拔牙后的人和不便刷牙的情況下，中藥漱口水是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。復(fù)方金銀花中藥漱口水采用揮發(fā)油提取法制備茵陳、野菊花、金銀花、細(xì)辛＋白芷藥液，并通過瓊脂稀釋法得出各單味藥液對(duì)牙齦卟啉單胞菌最低有效抑菌濃度，分別為茵陳40 mg/mL，野菊花10 mg/mL，金銀花10 mg/mL，白芷＋細(xì)辛（33∶17）40 mg/mL。以對(duì)牙齦卟啉單胞菌抑菌活性、生物膜形成抑制率及對(duì)人牙齦成纖維細(xì)胞毒性為考察指標(biāo)，通過均勻設(shè)計(jì)的方法，篩選出復(fù)方中藥漱口水有效組分的最優(yōu)配伍茵陳55 mg/mL，野菊花45 mg/mL，金銀花40 mg/mL，白芷＋細(xì)辛 （33∶17） 40 mg/mL。復(fù)方金銀花中藥漱口水能減輕大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎的牙齦紅腫、探診出血等炎癥反應(yīng)，促進(jìn)牙周組織愈合［33］。中藥提取物不僅可以添加到牙膏、漱口水、口香糖等常用的口腔護(hù)理產(chǎn)品中，還可以制作成涂膜劑，通過涂抹到牙面的方式來(lái)抑制致齲菌尤其是變異鏈球菌的生長(zhǎng)和產(chǎn)酸，抑制GTF活性，減少葡聚糖的合成，改變唾液獲得性膜表面的性質(zhì)，從而減少致齲菌的黏附。復(fù)合樹脂填充時(shí)，具有聚合收縮，易產(chǎn)生微滲漏，細(xì)菌進(jìn)入生長(zhǎng)、產(chǎn)酸容易造成繼發(fā)齲的產(chǎn)生，若配合使用天然中草藥型口腔護(hù)理產(chǎn)品或涂膜劑，可能降低繼發(fā)齲的發(fā)病率。馮希平等［34］將含茶多酚的涂膜（0.078 mg/mL） 用于乳牙，觀察其對(duì)乳牙的防齲作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，茶多酚涂膜可使被涂布乳牙的新患齲率下降66%，并可使同口腔中其他非涂布乳牙的患齲率下降。

4 中藥口腔護(hù)理產(chǎn)品市場(chǎng)調(diào)研

此次我們開展的中藥口腔護(hù)理產(chǎn)品市場(chǎng)調(diào)研主要針對(duì)在校大學(xué)生，男女比例約為4∶6，總患齲率約60%。大家日?？谇磺鍧嵎绞綖樗⒀溃揽谙闾呛褪谒?，98%的受訪者選擇刷牙，約22%的受訪者選擇了漱口水，30%的受訪者選擇嚼口香糖，此外有18%的受訪者也會(huì)使用牙線清潔牙齒，有洗牙習(xí)慣的受訪者只有8%。所以，藥物牙膏、漱口水、口香糖是年輕人防齲齒的主要方式，此類型的中藥口腔護(hù)理產(chǎn)品市場(chǎng)前景廣闊。關(guān)于選擇口腔護(hù)理產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，大部分人更看重功效，74%的受訪人群關(guān)注成分，價(jià)格，品牌和口味等因素。有39%的受訪者會(huì)特意挑選含有中草藥成分的口腔護(hù)理產(chǎn)品，而日常使用的牙膏中含有中草藥成分的受訪者占67%，但是大部分受訪者對(duì)中藥成分的防齲功效并不了解，對(duì)于口腔護(hù)理產(chǎn)品的功效訴求，大部分人期待的效果為亮白牙齒、清新口氣、消炎抗菌、預(yù)防齲齒，這些功效的研究可以作為今后相關(guān)中藥護(hù)理口腔研究的重點(diǎn)。在調(diào)查中，我們了解到，絕大部分人愿意使用含有中草藥成分的口腔護(hù)理產(chǎn)品，中藥可以通過各種方式參與到口腔保護(hù)中，應(yīng)用前景廣闊。