鄒波

[摘要]目的 探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和內(nèi)毒素水平與慢性肝衰竭（CLF）患者并發(fā)Ⅰ型肝腎綜合征（HRS）相關(guān)性。方法 選取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者作為對比組，選取同期收治的30例CLF并發(fā)Ⅰ型HRS患者的臨床資料作為實驗組，比較兩組的TNF-α、AngⅡ及內(nèi)毒素水平，采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析TNF-α、AngⅡ及內(nèi)毒素與Ⅰ型HRS的相關(guān)性。結(jié)果 實驗組TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素水平均高于對比組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;TNF-α、AngⅡ、內(nèi)毒素水平和Ⅰ型HRS均成正相關(guān)關(guān)系（r=0.627、0.689、0.713，P<0.05）。結(jié)論 CLF并Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ及內(nèi)毒素水平均偏高，且成正相關(guān)關(guān)系，能夠為HRS的預(yù)警提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]慢性肝衰竭;Ⅰ型肝腎綜合征;腫瘤壞死因子-α;內(nèi)毒素;相關(guān)性

[中圖分類號] R575 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0109-03

Correlation between tumor necrosis factor-α， angiotensinⅡ， endotoxin levels and patients with chronic liver failure complicated with type Ⅰ hepatorenal syndrome

ZOU Bo

Department of Liver Disease， Nanchang Ninth Hospital， Jiangxi Province， Nanchang ? 330002， China

[Abstract] Objective To explore correlation between tumor necrosis factor-α （TNF-α）， angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， endotoxin levels and patients with chronic liver failure （CLF） complicated with type I hepatorenal syndrome （HRS）. Methods Clinical data of 30 CLF patients who were admitted to our hospital from January 2014 to December 2018， were selected and they were enrolled as control group. 30 patients with CLF and type I HRS who were admitted in the same period were enrolled as experimental group. The levels of TNF-α， Ang Ⅱ and endotoxin were compared between the two groups. Pearson correlation coefficient analysis was performed to analyze correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin and type I HRS. Results The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. There was positive correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin levels and type I HRS （r=0.627， 0.689， 0.713， P<0.05）. Conclusion The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in patients with CLF and type I HRS are high， and they were positively correlated. They can provide effective basis for early warning of HRS.

[Key words] Chronic liver failure; Type I hepatorenal syndrome; Tumor necrosis factor-α; Endotoxin; Correlation

慢性肝衰竭（chronic liver failure， CLF）是一種常見的慢性肝功能失代償性疾病，主要表現(xiàn)為腹腔積液、門靜脈高壓、肝性腦病等，晚期可誘發(fā)肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS），具有治療難度高、存活率低等特點[1]。在HRS患者的血清及腹腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量顯著升高[2]，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素對TNF-α等血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用，血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）能通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腎皮質(zhì)血管發(fā)生收縮、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降，因而上述指標(biāo)的檢查對HRS的臨床診治有積極的指導(dǎo)意義[3]，本研究探討TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素與I型HRS的相關(guān)性，為HRS發(fā)生的預(yù)警，指導(dǎo)臨床治療HRS提供實驗與理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者為對比組，選取同期收治的30例CLF并Ⅰ型HRS患者為實驗組。對比組中，男17例，女13例;年齡40～65歲，平均（50.85±5.92）歲;肝功能分級[6]B級5例，C級25例。實驗組中，男15例，女15例;年齡45～63歲，平均（51.28±6.13）歲;肝功能分級B級6例，C級24例。兩組的性別、年齡和肝功能分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CLF及HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中CLF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制定的《肝衰竭診治指南》（2012年版）[4]：a.血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）顯著升高;b.清蛋白（albumin，ALB）顯著下降;c.排出其他原因后仍有明顯出血傾向，凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5;d.有門靜脈高壓或腹腔積液等臨床癥狀;e.肝性腦病。HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際腹腔積液俱樂部制定的《肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》（2007年版）[5]：肝硬化、腹腔積液;血肌酐（serum creatinine，SCr）>133 μmol/L;無休克;停用2 d利尿劑及ALB擴(kuò)容后，SCr<133 μmol/L;無腎毒性藥物使用史;影像學(xué)檢查無腎實質(zhì)疾病，蛋白尿（protein，PRO）<500 mg/d，高倍鏡視野下紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）<50個;近期未使用過腎毒性藥物。②發(fā)病24 h內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）<20 ml/min;③男女不限;④病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性高血壓、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、嚴(yán)重出血傾向、原發(fā)性腎病、心腦血管疾病、尿潴留及惡性腫瘤;②合并嚴(yán)重心、肺、腎等器官功能性病變;③入組前3個月有過大型手術(shù)或7 d內(nèi)使用過利尿劑和腎毒性藥物;④妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法與觀察指標(biāo)

抽取兩組清晨空腹肘靜脈血3 ml，以3000 r/min的速率離心5 min，通過酶聯(lián)檢疫法（enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA）及相關(guān)配套試劑（上海雅吉生物科技有限公司）進(jìn)行TNF-α、AngⅡ水平測定，通過鱟試驗及相關(guān)配套試劑（上海潤成生物科技有限公司）進(jìn)行血清內(nèi)毒素水平測定。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素水平的比較

實驗組TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素水平均高于對比組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 TNF-α、AngⅡ及內(nèi)毒素與Ⅰ型HRS的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)系數(shù)顯示，TNF-α與Ⅰ型HRS成正相關(guān)關(guān)系（r=0.627，P<0.05），AngⅡ與Ⅰ型HRS成正相關(guān)關(guān)系（r=0.689，P<0.05），內(nèi)毒素與Ⅰ型HRS成正相關(guān)關(guān)系（r=0.713，P<0.05）。

3討論

HRS是CLF患者最嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥之一，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，又稱功能性腎衰竭，目前對其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要有以下幾種觀點：①血管物質(zhì)分泌增多，造成外周動脈血管阻力顯著下降，內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張[7]。②肝硬化合并HRS患者心排出量的調(diào)控不能抵抗外周動脈擴(kuò)張引起的有效循環(huán)血量的減少，外周動脈血管擴(kuò)張被認(rèn)為是由門脈高壓和/或肝衰竭引起的血管舒張因子的釋放增加的結(jié)果，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、前列環(huán)素（prostaglandin I2，PGI2）、胰高血糖素、腎上腺髓質(zhì)素等[8]。③縮血管物質(zhì)增多，包括啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、人內(nèi)皮素（endothelin，ET）含量升高、腺苷增多，刺激AngⅡ的分泌等[9]。④TNF-α的作用，TNF-α可引起NO合成和分泌減少，ET分泌及活性增加，而影響腎血管的舒縮功能。⑤血清內(nèi)毒素含量升高，內(nèi)毒素有強(qiáng)烈促腎血管收縮功能，使腎血流量減少，腎小球濾過率下降[10]。HRS主要表現(xiàn)為少尿或無尿、血壓下降、低鈉血癥等，不僅對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，同時還對其生命安全帶來了較大威脅[11]。

TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性細(xì)胞因子之一，在慢性肝炎、重型肝炎及肝硬化等疾病進(jìn)展中起到了細(xì)胞間信息傳遞的作用，能通過對重組人1型腫瘤壞死因子受體（recombinant human tumor necrosis factor receptor Type 1，TNFR1）及重組人2型腫瘤壞死因子受體（recombinant human tumor necrosis factor receptor type 2，TNFR2）兩種信號通路上調(diào)Ⅰ型1、4、5-三磷酸肌醇受體（inositol 1、4、5-trisphosphate receptor type Ⅰ，IP3RⅠ）的表達(dá)，導(dǎo)致血管平滑肌發(fā)生松弛，使腎血流量（renal blood flow，RBF）及GFR降低，從而誘發(fā)HRS[12]，本研究結(jié)果顯示，實驗組TNF-α表達(dá)水平高于對比組（P<0.05），提示TNF-α水平的高低能充分反映Ⅰ型HRS的疾病進(jìn)展，王育蓉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能上調(diào)IP3RⅠ的表達(dá)，對于HRS的診斷有一定的參考價值，與其研究結(jié)果一致。

AngⅡ是一種由血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）通過水解產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，能通過與血管緊張素1型受體（angiotensin Ⅱ Type 1 receptor，AT1）相結(jié)合，而達(dá)到增加交感縮血管纖維遞質(zhì)釋放量的目的，從而達(dá)到GFR下降、誘發(fā)HRS的目的[14]，本研究結(jié)果顯示，實驗組AngⅡ表達(dá)水平高于對比組（P<0.05），提示AngⅡ水平對Ⅰ型HRS的進(jìn)展有密不可分的關(guān)系，張馳豪等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ能通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腎皮質(zhì)血管發(fā)生收縮、GFR下降，與其研究結(jié)果一致。

由于內(nèi)毒素血癥可誘發(fā)HRS，其主要毒性成分為類脂質(zhì)A，因CLF患者門靜脈持續(xù)高壓會導(dǎo)致胃腸道及腸道發(fā)生水腫，同時減弱肝臟清除毒素的功能，導(dǎo)致內(nèi)毒素可繞過肝臟直接進(jìn)入到體內(nèi)血液循環(huán)中，不僅會誘發(fā)肝細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO等擴(kuò)血管物質(zhì)，還能引起外周血管發(fā)生擴(kuò)張，引發(fā)腎血管收縮異常[16]，本研究結(jié)果顯示，實驗組內(nèi)毒素表達(dá)水平高于對比組（P<0.05），提示內(nèi)毒素過高會導(dǎo)致Ⅰ型HRS的發(fā)生，這是由于內(nèi)毒素不僅可誘導(dǎo)肝細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO等擴(kuò)血管物質(zhì)，還能通過改變花生四烯酸的代謝從容激活腎組織血管內(nèi)皮分泌血栓素A2、內(nèi)皮素等血管收縮物質(zhì)，在引起外周血管擴(kuò)張的同時還會引起腎血管的異常收縮，李春夢[3]研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)毒素水平對評估肝病患者合并HRS有重要借鑒意義，與其研究結(jié)果一致。本研究Pearson相關(guān)性分析，TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素水平與Ⅰ型HRS均成正相關(guān)（P<0.05），提示Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素表達(dá)水平越高，肝腎功能受損程度及疾病嚴(yán)重度越高。

綜上所述，TNF-α、AngⅡ和內(nèi)毒素水平能充分反映CLF合并Ⅰ型HRS患者的疾病嚴(yán)重程度，并與其成正相關(guān)關(guān)系，可為臨床診治提供一定的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-07-09 ?本文編輯：崔建中）