曹 珂，侯霄梟，鞠 強(qiáng)

正常微生物菌群與宿主之間相互依賴、相互制約構(gòu)成人體微生態(tài)系統(tǒng)，皮膚微生態(tài)系統(tǒng)是人體微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成。皮膚微生物群主要分布于人體皮膚以及與外界相通的腔道如外耳道、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位[1]。健康成年人皮膚存在大約19種微生物[2]，主要包括放線菌（52%）、厚壁菌（24%）、變形菌（17%）和擬桿菌（7%）。皮膚微生物和人體皮膚細(xì)胞一起構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)環(huán)境，成為皮膚防御系統(tǒng)重要組成部分。皮膚微生物的定植與皮膚溫度、濕度、pH、氧含量及宿主遺傳、激素及年齡、性別、免疫功能、生活方式等多種內(nèi)外因素相關(guān)[3]。當(dāng)微生物之間或者其與宿主之間的平衡受到破壞，會(huì)導(dǎo)致皮膚功能紊亂、免疫調(diào)節(jié)異常、致病微生物繁殖，進(jìn)而引起皮膚疾病發(fā)生或加重，許多皮膚疾病如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、痤瘡與玫瑰痤瘡等均發(fā)現(xiàn)與皮膚微生態(tài)失衡存在相關(guān)性。

毛囊皮脂腺單位與皮膚表面有著不同的微環(huán)境，從而構(gòu)成毛囊皮脂腺微生態(tài)，與痤瘡的發(fā)生發(fā)展及治療密切相關(guān)。本文就毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡之間近年來(lái)的進(jìn)展作一綜述。

1 毛囊皮脂腺微生態(tài)

毛囊皮脂腺單位是由皮膚附屬器毛囊和皮脂腺共同組成的皮膚結(jié)構(gòu)，皮脂腺開(kāi)口于毛囊并通過(guò)毛囊分泌脂質(zhì)，構(gòu)成皮脂的主要成分。毛囊皮脂腺單位不僅富含脂質(zhì)，同時(shí)充滿各種各樣的微生物，包括丙酸桿菌、表皮葡萄球菌以及馬拉色菌和節(jié)足動(dòng)物蠕螨等。毛囊皮脂腺單位中富含脂質(zhì)及厭氧環(huán)境使得丙酸桿菌成為優(yōu)勢(shì)菌群，約占微生物數(shù)量的89%[4]。

微生物在維護(hù)毛囊皮脂腺單位正常生理功能中發(fā)揮重要作用。如丙酸桿菌可將皮脂中三酰甘油分解成短鏈的游離脂肪酸，對(duì)皮膚表面的金黃色葡萄球菌、鏈球菌、白假絲酵母菌和皮膚癬菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）等致病菌均有一定抑制作用[5]。此外，表皮葡萄球菌能分泌自溶酶，可溶解一些潛在致病菌和過(guò)路菌，對(duì)保持常住菌的穩(wěn)定性，維持微生態(tài)平衡起重要作用。馬拉色菌占皮膚真菌的80%，包括球形馬拉色菌、限制性馬拉色菌、合軸馬拉色菌等，存在于不同的解剖部位[6]。蠕螨是一種寄生螨，目前有兩個(gè)種屬被發(fā)現(xiàn)在皮膚上定植：一種是寄生于毛囊中的毛囊蠕螨，另一種是定植于皮脂腺或眼瞼緣的脂蠕形螨[7]。毛囊皮脂腺單位中的各種微生物與機(jī)體和環(huán)境和諧相處，維持平衡，參與生物學(xué)尤其是皮膚免疫功能的構(gòu)建，當(dāng)平衡受到破壞時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致毛囊皮脂腺單位相關(guān)疾病如痤瘡的發(fā)生。

2 毛囊皮脂腺微生物與痤瘡

痤瘡是毛囊皮脂腺單位慢性炎癥性疾病，雄激素作用下的脂質(zhì)大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌為代表的微生物及炎癥和免疫反應(yīng)等因素目前認(rèn)為與之有關(guān)[8]，其中毛囊皮脂腺中的微生物因素在痤瘡發(fā)生中起到至關(guān)重要的作用。

2.1 痤瘡丙酸桿菌與痤瘡

痤瘡丙酸桿菌與痤瘡密切相關(guān)，但痤瘡患者皮損中其數(shù)量和類型與痤瘡之間的關(guān)聯(lián)目前仍有爭(zhēng)議。Kelhala等[9]對(duì)25例痤瘡患者和16名健康人面頰、背部、腋窩拭子樣本中細(xì)菌的16S rRNA基因擴(kuò)增子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，健康人和未經(jīng)治療的痤瘡患者的毛囊皮脂腺中痤瘡丙酸桿菌均占主導(dǎo)地位，且痤瘡嚴(yán)重程度和痤瘡丙酸桿菌含量正相關(guān)。但Fitz-Gibbon等[4]通過(guò)對(duì)49例痤瘡患者和50名健康人鼻部皮脂腺單位中痤瘡丙酸桿菌的16SrDNA序列的測(cè)定，指出痤瘡患者與健康受試者毛囊皮脂腺內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌數(shù)量并沒(méi)有顯著差別，但在菌株亞型上存在差異，這種差異性可能與痤瘡有關(guān)。多位點(diǎn)序列分型方法將痤瘡丙酸桿菌分為3型，Ⅰ型又分為IA1、IA2、IB、IC[10]。研究發(fā)現(xiàn)，IA型痤瘡丙酸桿菌定植在痤瘡患者毛囊皮脂腺，而IB、Ⅱ、Ⅲ型菌株主要定植在健康人毛囊皮脂腺內(nèi)[11]；此外，核糖分型鑒定出的痤瘡丙酸桿菌發(fā)現(xiàn)Ⅳ型和Ⅴ型（ribotype Ⅳ和ribotype Ⅴ，RTⅣ 和RTⅤ）可能與痤瘡發(fā)生密切相關(guān)，而Ⅵ型（RTⅥ）則與健康人群相關(guān)[4]。也有研究表明，來(lái)源于克隆復(fù)合體CC18的痤瘡丙酸桿菌以及常被認(rèn)為是抗生素耐藥的克隆菌株序列類型3（sequence typing3，ST3）與痤瘡的發(fā)生有關(guān)。相比于菌株亞型上的差異，痤瘡患者對(duì)痤瘡丙酸桿菌的易感性也是疾病發(fā)生的重要因素[12]。

針對(duì)痤瘡丙酸桿菌IA、IB、Ⅱ和Ⅲ型菌株的作用機(jī)制也有了進(jìn)一步研究。Nazipi等[11]發(fā)現(xiàn)，除Ⅲ型外，其他類型痤瘡丙酸桿菌均含有透明質(zhì)酸酶（hyaluronate lyase，HYL），能降解透明質(zhì)酸。其中包括HYL-IA型和HYL-IB/II型，前者活性高，能導(dǎo)致透明質(zhì)酸完全降解，后者活性低，導(dǎo)致透明質(zhì)酸不完全降解。此外，Hunyadkurti等[13]對(duì)健康女性皮膚上痤瘡丙酸桿菌IB型6 609菌株進(jìn)行全基因組序列測(cè)序，顯示該菌株是一個(gè)長(zhǎng)度為2 560 282 bp的單一環(huán)狀染色體，GC含量為60.01%，含有2358個(gè)編碼序列、45個(gè)tRNA位點(diǎn)和6個(gè)rRNA位點(diǎn)，屬于ST10譜系，并且在角質(zhì)形成細(xì)胞中沒(méi)有誘導(dǎo)促炎遞質(zhì)的表達(dá)，說(shuō)明這可能是一個(gè)共生菌株。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IA型痤瘡丙酸桿菌可以產(chǎn)生與痤瘡有關(guān)的硫酸皮膚黏附素（dermatan-sulphate adhesins，DsA）1和2，而痤瘡丙酸桿菌IB型、Ⅱ型或Ⅲ型卻不能產(chǎn)生[14]。

痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用主要體現(xiàn)在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)方面。它不僅能夠通過(guò)激活Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs）、NOD 樣受體（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLRs）、蛋白酶激活受體，引起下游一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[15]，還能將三酰甘油水解為游離脂肪酸，促進(jìn)炎癥因子的分泌[8]。痤瘡丙酸桿菌能通過(guò)對(duì)TLR-2，白細(xì)胞介素（IL）-8和金屬蛋白質(zhì) -9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）的刺激加重促炎效應(yīng)，使炎癥從毛囊皮脂腺擴(kuò)散到真表皮，這種促炎效應(yīng)是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的5倍[16]。此外，它還通過(guò)激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin like growth factor，IGF-1），促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化[17]。而在痤瘡的后期，痤瘡丙酸桿菌大量增殖則通過(guò)獲得性免疫反應(yīng)加重了痤瘡，調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，誘導(dǎo)出不同表型的Th17細(xì)胞，從而產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子[18]，導(dǎo)致痤瘡的的發(fā)生。此外，痤瘡丙酸桿菌還能以脂質(zhì)為營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)，形成促炎型生物膜，抵抗外界環(huán)境及抗生素的影響[19]。最近研究發(fā)現(xiàn)維生素B12能調(diào)節(jié)痤瘡發(fā)病機(jī)制中皮膚微生物的轉(zhuǎn)錄組[20]，但之間的關(guān)系仍有待更多的研究。

2.2 葡萄球菌與痤瘡

表皮葡萄球菌是一種凝固酶陰性的革蘭陽(yáng)性菌，也是毛囊皮脂腺單位中正常的微生物菌群。表皮葡萄球菌可能是皮膚微生態(tài)平衡中的雙刃劍，一方面，它能分泌自溶酶，溶解并殺滅一些潛在致病菌，維持微生態(tài)平衡。另一方面其參與痤瘡的致病機(jī)制，可能主要與其形成的生物膜以及激活TLR2，誘導(dǎo)炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)和加重炎癥反應(yīng)有關(guān)。另外，表皮葡萄球菌與痤瘡丙酸桿菌一樣，能分解三酰甘油為游離脂肪酸，加重炎癥反應(yīng)[21,22]。但金黃色葡萄球菌是否參與痤瘡的發(fā)病還有較大爭(zhēng)議。

Dreno等[23]對(duì)55例痤瘡患者面頰、前額、下頜部進(jìn)行分析顯示，葡萄球菌在痤瘡皮損部位（粉刺、丘疹和膿皰）較無(wú)皮損部位豐富，并且隨著痤瘡的嚴(yán)重程度的增加，其比例也相應(yīng)增加，而痤瘡丙酸桿菌在這些皮損中分布＜2%。提示與痤瘡丙酸桿菌在健康人群皮膚中的主導(dǎo)地位相比，葡萄球菌可能是痤瘡發(fā)病機(jī)制中另一重要因素。此外，葡萄球菌與痤瘡丙酸桿菌的關(guān)系還表現(xiàn)為表皮葡萄球菌能通過(guò)發(fā)酵甘油產(chǎn)生琥珀酸降低細(xì)胞內(nèi)pH，從而增強(qiáng)對(duì)痤瘡丙酸桿菌的抑制作用。反之，痤瘡丙酸桿菌通過(guò)水解三酰甘油和分泌丙酸的方式調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺單位的pH值，從而限制金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的繁殖[24]，推測(cè)這種相互作用對(duì)于維持正常毛囊皮脂腺微生態(tài)平衡有重要意義，也為通過(guò)微生物之間的相互影響在痤瘡治療中的作用提供新思路。

2.3 其他微生物與痤瘡

Numata等[25]對(duì)100例痤瘡患者和28名健康人皮膚拭子的取材研究證實(shí)，痤瘡與馬拉色菌之間有顯著相關(guān)性。Thomas 等[26]發(fā)現(xiàn)馬拉色菌可使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌 IL-1β、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor，TNF-α），使IL-10分泌減少，加重炎癥反應(yīng)。此外，Kelh?l?等[27]發(fā)現(xiàn)雖然痤瘡患者與健康受試者毛囊皮脂腺內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌數(shù)目并沒(méi)有顯著差別，但是有5種菌群（鏈球菌、梭形桿菌、兼性雙球菌、顆粒鏈菌、奈瑟菌）在正常人群和痤瘡患者的面頰部的含量大不相同。Somboonna等[28]發(fā)現(xiàn)泰國(guó)健康青少年面部占主導(dǎo)的菌群為芽單胞菌、浮霉菌、硝化螺旋菌，而患有痤瘡的青少年以及健康的年長(zhǎng)女性面部則是厚壁菌更常見(jiàn)，這與美國(guó)和中國(guó)的研究不同。因此在考慮毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡關(guān)系時(shí)，年齡和地域也是要考慮的因素。其他微生物，如幽門(mén)螺旋桿菌、消化道鏈球菌等可能與痤瘡相關(guān)，但其相關(guān)性和機(jī)制還有待進(jìn)一步明確與研究[29]。

3 皮膚微生態(tài)失衡與痤瘡

正常微生物之間存在著競(jìng)爭(zhēng)和制約的關(guān)系。微生物以活性、休眠和失活3種狀態(tài)存在，微生物的不同存在形式，其組織病理機(jī)制也不盡相同[19]。根據(jù)Blaser和Fallkow 的假設(shè)[30]，微生物某一種群的減少或是消失是由于另一種群的過(guò)度生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致整個(gè)微生態(tài)失去平衡，如西方生活方式很大程度上提高了痤瘡丙酸桿菌在人體皮膚的優(yōu)勢(shì)，可能與西方飲食習(xí)慣和抗生素的濫用有關(guān)[31]，從而使原本無(wú)害的微生物種群轉(zhuǎn)變成條件致病菌。

皮膚微生態(tài)失衡也會(huì)通過(guò)影響皮膚屏障進(jìn)而影響?zhàn)畀彙Ｆつw能產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素、多肽和神經(jīng)遞質(zhì)等，這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)影響皮膚微生物的黏附、生長(zhǎng)和毒力。有研究表明汗液中P物質(zhì)在壓力誘導(dǎo)下增加，其與痤瘡的發(fā)生和屏障功能破壞有關(guān)，而這種P物質(zhì)的改變與皮膚微生物群變化密不可分[32]?？桂畀?fù)庥盟幬锖突瘖y品的不當(dāng)使用及皮膚的過(guò)度清潔會(huì)導(dǎo)致經(jīng)表皮失水量增加等一系列皮膚屏障功能損傷[33]。因此，科學(xué)合理的使用治療痤瘡的外用藥物，避免耐藥性的產(chǎn)生，以及選擇適當(dāng)?shù)钠つw屏障修護(hù)劑也是痤瘡治療方案中必不可少的一部分。

4 皮膚微生態(tài)與痤瘡防治

毛囊皮脂腺微生態(tài)與痤瘡密切而復(fù)雜的關(guān)聯(lián)在痤瘡治療中具有重要意義。臨床上首選四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等低劑量抗生素控制中重度痤瘡的炎癥反應(yīng)。但是Ozuguz等[34]發(fā)現(xiàn)，口服四環(huán)素3個(gè)月，會(huì)導(dǎo)致痤瘡患者口腔和鼻腔的金黃色葡萄球菌攜帶量增加，提示抗生素治療不但會(huì)導(dǎo)致微生物耐藥性，還會(huì)破壞皮膚微生態(tài)平衡。Kelh?l?等[27]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者口服異維A酸和賴甲四環(huán)素對(duì)面頰、背部、腋窩的皮膚微生態(tài)產(chǎn)生影響，2種藥物均能顯著降低痤瘡丙酸桿菌的含量，異維A酸是通過(guò)減少皮脂分泌而減少痤瘡丙酸桿菌，但皮脂分泌的減少，可能導(dǎo)致鏈球菌和葡萄球菌比例上升，產(chǎn)生類似于特應(yīng)性皮炎患者皮膚微生物的組成。

抗菌肽參與皮膚固有免疫應(yīng)答，可以對(duì)抗包括痤瘡丙酸桿菌在內(nèi)的革蘭陽(yáng)性菌。角質(zhì)形成細(xì)胞中的人類 β-防御素 -2（human beta-defensin-2，hBD-2）在炎癥反應(yīng)時(shí)上調(diào)，并且在皮膚中集聚，從而發(fā)揮抗痤瘡丙酸桿菌的作用[16]。細(xì)菌的噬菌體也可以用來(lái)對(duì)抗痤瘡丙酸桿菌，以此減少抗生素的使用[35]。Huang等[36]認(rèn)為，宿主對(duì)于痤瘡丙酸桿菌的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)了痤瘡疫苗的發(fā)展，痤瘡特異性抗體可以在不影響皮膚微生態(tài)、人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)下改善痤瘡炎癥反應(yīng)。還有學(xué)者認(rèn)為，痤瘡是一些系統(tǒng)性疾病的早期表現(xiàn)，如胰島素抵抗、腸道微生態(tài)失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良等。植物性食品和補(bǔ)充劑的攝入，特別是富含纖維和多酚的食品，可以為尋常痤瘡提供天然、低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)，所以皮膚毛囊皮脂腺微生態(tài)也可能通過(guò)干預(yù)腸道-皮膚軸來(lái)調(diào)節(jié)[29]。微生態(tài)與痤瘡密切的關(guān)系也提示可以通過(guò)微生物之間相互抑制從而減少致病微生物在毛囊皮脂腺內(nèi)的定植，從而達(dá)到治療痤瘡目的。針對(duì)無(wú)毛小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服益生菌可以調(diào)節(jié)角質(zhì)層的完整性，減少氧自由基的產(chǎn)生，減少在紫外線照射下的經(jīng)表皮失水量[37]。在臨床試驗(yàn)中，口服益生菌可影響皮膚IGF-1和FOXO1蛋白（forkhead box protein O1）的基因表達(dá)，兩者均可調(diào)節(jié)皮膚炎癥和局部修復(fù)過(guò)程[38]。但如何通過(guò)外用皮膚益生菌干預(yù)皮膚微生態(tài)尤其是毛囊皮脂腺微生態(tài)的平衡來(lái)達(dá)到預(yù)防和治療痤瘡，未來(lái)仍需要更多研究。

5 結(jié)語(yǔ)

毛囊皮脂腺微生態(tài)是人體皮膚微生態(tài)重要組成，與痤瘡等毛囊皮脂腺疾病密切相關(guān)。對(duì)皮膚微生態(tài)包括毛囊皮脂腺微生態(tài)的認(rèn)知目前仍處于初級(jí)階段，未來(lái)需要開(kāi)展更多研究去探索外界環(huán)境、生活方式等各方面對(duì)毛囊皮脂腺微生態(tài)的影響，以及微生態(tài)的變化是如何導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生發(fā)展，并以此為基礎(chǔ)更好地研究開(kāi)發(fā)抗痤瘡新的預(yù)防和治療策略。