肖佳維，相丹，劉忠純

抑郁癥是以情緒低落、興趣減退為主要特征的情緒障礙，使患者的社會功能受損，甚至導致患者自殺[1]。目前抑郁癥的治療主要依靠三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）藥物治療，約25%的抑郁癥患者對抗抑郁藥物治療反應不佳[2]，且長期的抗抑郁藥物治療會引起一系列不良反應，影響患者依從性，嚴重影響預后。深入研究抑郁癥的發(fā)病機制，從而發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁治療靶點十分必要。

在二十世紀初，人們提出用阿片類藥物治療抑郁癥，但由于目前可用的阿片類藥物所固有的成癮性，使得該方法難以實現(xiàn)[3]。目前已有阿片類藥物用于抑郁癥治療的報道，如MOR激動劑丁丙諾啡已用于難治性抑郁癥和抑郁癥并發(fā)癥的治療[4]。鑒定阿片類藥物能否作為治療抑郁癥的新靶點是目前主要的挑戰(zhàn)。研究證實，阿片受體通過甲基化、染色質重塑和非編碼RNA調控等表觀遺傳調控與抑郁癥的發(fā)病相關。盡管阿片受體啟動子在它們之間具有相似性，但它們受到不同的表觀遺傳調節(jié)形式影響，并且在細胞分化期間表現(xiàn)出不同的表達模式[5]。在阿片樣肽前體中也證實存在DNA甲基化，其對基因表達和組織特異性非常重要。了解阿片受體的表觀遺傳調控方式對于抑郁癥的個體化預防和治療策略的發(fā)展至關重要。

1 阿片受體與抑郁癥

阿片受體是內源性阿片肽的主要作用靶點，內源性阿片肽包括強啡肽、腦啡肽、內啡肽和內嗎啡肽[6]。阿片受體被分為3類：μ阿片受體（MOR）、δ阿片受體（DOR）和κ阿片受體（KOR）[7]。μ阿片受體主要在腦的皮質、丘腦、中腦導水管灰色區(qū)域和腸道中突觸前表達，μ阿片受體是目前已知的選擇性和親和力最高的阿片肽，在與情緒調控密切相關中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在[8]。δ阿片受體分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特別是在前腦結構和脊髓背角中，δ阿片受體的激活可介導鎮(zhèn)痛作用，同時還對情緒、胃腸動力和心血管調節(jié)的具有影響[9]。κ阿片受體主要存在于大腦皮質和下丘腦，κ阿片受體參與控制傷害感受、利尿、神經(jīng)內分泌和免疫系統(tǒng)功能[10]。

抑郁癥的單胺理論認為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能或去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）能神經(jīng)元的活性降低是抑郁癥的基礎。MOR能控制5-HT神經(jīng)元的活性，系統(tǒng)性急性嗎啡（MOR激動劑）注射可以增加嚙齒類動物邊緣系統(tǒng)腦區(qū)中的5-HT釋放[11]。在嚙齒類動物急性戒除慢性嗎啡依賴，以及更長時間的戒斷后，可以檢測到抑郁樣行為，且這些戒斷引起的抑郁樣行為可通過慢性SSRI治療來預防[12]。5-HT神經(jīng)元活性也受到DOR和KOR的調節(jié)[13]。NA神經(jīng)元對內源性阿片樣物質的調節(jié)敏感。與5-HT神經(jīng)元相反，NA神經(jīng)元表達MOR。因此，急性嗎啡注射增加5-HT的釋放，但降低前腦中NA的釋放[14]。

阿片受體在調節(jié)抑郁情緒的發(fā)病機制方面可能與許多神經(jīng)遞質和大腦網(wǎng)絡相關，其相互作用共同參與情緒調節(jié)?？旄腥笔且钟舭Y的核心癥狀之一，是獎賞系統(tǒng)功能失調所致，其潛在的神經(jīng)生物學機制涉及大腦的獎賞加工過程[15]。功能影像學研究顯示抑郁癥患者在加工正性情感任務信息時，快感缺失的嚴重程度與腹側紋狀體激活呈負相關[16]。內源性阿片肽與大腦獎賞加工過程有關，其投射腦區(qū)主要有腹側紋狀體和內側前額葉皮質[17]。

MOR基因敲除小鼠的研究結果表明該受體是關于藥物濫用的獎勵機制的關鍵分子，主要作用是促進成癮藥物使用和成癮行為的發(fā)生[18]。除此之外，還有2組研究報告MOR基因敲除小鼠的焦慮和抑郁樣行為減少，表明MOR在調節(jié)情緒反應時具有自相矛盾的作用[19]。Bowlby[20]的依戀理論認為嬰兒需要與主要照顧者發(fā)展一種親密的持續(xù)的關系，才能使社會和情感行為正常發(fā)展。MOR1表達對于建立母親依戀是必需的，外源性激活MOR1會減弱母親分離誘導的應激反應的表達[21]。

目前仍沒有明確的研究表明DORs是否與獎賞調節(jié)過程有關。但有研究表明DOR的遺傳缺失導致焦慮和抑郁樣行為的明顯增加，DOR的遺傳缺失是一種在KOR敲除小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)的表型，并且這種現(xiàn)象能部分地在前腦啡肽原敲除的小鼠中重現(xiàn)[22]。進一步的研究大部分證實了腦啡肽/DOR系統(tǒng)參與情緒反應調節(jié)[23]。

在成癮研究中，強啡肽/KOR被認為是主要的反獎賞系統(tǒng)[24]?；蚯贸芯繑?shù)據(jù)也表明KOR對獎賞系統(tǒng)具有負性調節(jié)作用。此外，壓力因素（例如社會失敗或反復強迫游泳）可以激活KOR，并參與應激誘導的精神障礙的發(fā)病機制[25]。

2 阿片受體的表觀遺傳學規(guī)律及其對情緒的影響

3種阿片受體都由不同的基因編碼，3種阿片受體基因共享高度保守的基因組結構和啟動子特征，包括缺乏TATA盒和對細胞外刺激和表觀遺傳調節(jié)的敏感性，它們容易受到表觀遺傳調控是因為它們具有以下特征：這些基因都富含CpG島，因此它們可以高度甲基化；它們的啟動子序列在不同的情況下存在幾種不同的修飾類型；在細胞分化階段，它們的啟動子能發(fā)生染色質重塑，并在分化過程中產(chǎn)生表達模式的變化[26]。

MOR由基因Oprm1編碼，該基因有2個緊密定位的啟動子—近端啟動子和遠端啟動子，該基因的活性主要由近端啟動子調控，啟動子區(qū)域的CpG島被甲基化后會使Oprm1基因失活[27]。目前已檢測到多種能調節(jié)基因Oprm1活性的轉錄調節(jié)因子，如Sox2激活劑、Sp1、iGA、PCBP能增強Oprm1的轉錄活性，Oct-1、PU.1、PARP1、Sp3、REST則能降低Oprm1的轉錄活性[28]。

DOR由基因Oprd1進行編碼，該基因只存在單個啟動子，在使用胚胎癌細胞的研究中，Oprd1在未分化細胞中具有組成型活性，但在神經(jīng)元分化中變得無活性[29]。該基因具有2個主要的轉錄起始位點，且啟動子不含TATA而富含GC。在缺乏甲基化的情況下，神經(jīng)母細胞瘤細胞中的Oprd1啟動子與神經(jīng)嵴衍生細胞中的部分甲基化Oprd1啟動子相比仍保持其可及性，它表明甲基化誘導的沉默在染色質結構中產(chǎn)生一種改變，限制了轉錄過程中啟動子的可及性。組蛋白去乙?；缚梢赃M入染色質，在Oprd1啟動子區(qū)域產(chǎn)生降低的H3和H4乙?；?，并改變染色質結構及調節(jié)其轉錄活性[30]。

KOR由基因Oprk1進行編碼，該基因具有2個功能性啟動子—啟動子1和啟動子2，啟動子1在培養(yǎng)細胞中具有組成型活性，也是大多數(shù)細胞系和動物組織起主要作用的啟動子，2種啟動子均不含TATA盒且富含GC[31]。Oprk1具有組織活性和高表達的胚胎癌細胞增殖狀態(tài)，一旦細胞完成甲基化誘導的分化，Oprk1表達減少[32]。

表觀遺傳調節(jié)是當前生命科學研究的熱點，已有大量研究發(fā)現(xiàn)早期生活應激及壓力可以使表觀遺傳修飾發(fā)生改變，從而導致抑郁癥的發(fā)生。其中DNA甲基化的研究更為廣泛，與其它表觀遺傳修飾方法相比，DNA甲基化對抑郁癥相關基因的表達影響更加穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于外源性阿片類藥物可以引起表觀遺傳學發(fā)生改變，例如在需要阿片類藥物治療的慢性疼痛患者及阿片藥物依賴的患者中發(fā)現(xiàn)MOR基因的DNA甲基化水平上升[33]。既往研究發(fā)現(xiàn)，幼年受虐待的兒童，KOR基因中的一個內含子的DNA甲基化水平下降[34]。關于DOR表觀遺傳在情緒調控中發(fā)揮作用的研究尚未見報導，然而有研究發(fā)現(xiàn)在新生兒戒斷綜合征中，DOR基因啟動子區(qū)的甲基化水平增高[35]。目前關于阿片受體其他的表觀遺傳修飾方式，如組蛋白修飾、非編碼RNA調控等，在情緒調節(jié)中的研究較少。綜上所述，阿片受體基因組結構及啟動子特征，以及在戒斷反應及早期應激中的一些研究表明，阿片受體的表觀遺傳修飾在抑郁癥發(fā)生及治療中的潛在作用靶點。

3 阿片受體相關藥物的抗抑郁潛能

據(jù)“自我治療”假說，抑郁癥患者可利用濫用藥物獲得的急性欣快感來緩解抑郁情緒，但緩解是短暫的，具有成癮風險。重復暴露于濫用藥物會導致控制情緒穩(wěn)定的腦結構（如中腦邊緣系統(tǒng)）產(chǎn)生變化，從而可能導致抑郁癥（物質濫用誘導的抑郁）發(fā)生[36]。由此可見成癮和抑郁是相互作用的，有理由猜測具有成癮藥物具有潛在的抗抑郁作用。

已有很多藥理學實驗數(shù)據(jù)表明阿片類藥物在嚙齒類動物的抑郁癥模型中具有抗抑郁作用。腦啡肽和內啡肽的抗抑郁樣效應最早在大鼠的強迫游泳試驗中報道[37]。隨后又有研究證明腦啡肽酶抑制劑在學習無助模型中具有抗抑郁樣作用[38]，而廣泛性阿片受體拮抗劑納洛酮則具有抑郁樣作用[39]，表明內源性阿片肽能調節(jié)抑郁樣行為。對各種阿片受體單獨的研究也表明，DOR激動劑和KOR拮抗劑具有巨大的抗抑郁潛能，并且DOR和KOR的相關藥物都在開發(fā)中。而MOR與抑郁癥相關的研究數(shù)據(jù)則比較復雜。急性MOR激活在嚙齒類動物中具有欣快和抗抑郁樣效應[40]，但慢性MOR激活卻表現(xiàn)為抑郁癥的主要危險因素[41]。目前尚未有藥理研究探討改變阿片受體表觀遺傳修飾水平是否可以緩解抑郁癥，這是未來研究的重要方向。

4 結論與展望

阿片受體作為參與抑郁癥發(fā)病的重要因素，其調控機制復雜，且與其他相關的各種因子相互作用。3種阿片受體在抑郁癥中發(fā)揮的作用不同，DOR激動劑能明顯改善抑郁狀態(tài)，而KOR拮抗劑也能明顯改善應激后的抑郁情緒，然而MOR的激活則對抑郁狀態(tài)表現(xiàn)出2種相反的作用，且有較明顯的濫用傾向。多項研究已證實阿片受體在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，然而阿片受體的表觀遺傳修飾在抑郁癥中的研究較少。關于阿片受體相關藥物的抗抑郁潛能需要進一步的臨床試驗來評估，明確阿片類藥物用于治療抑郁癥的潛在益處，看能否改善目前一線抗抑郁藥用于治療抑郁癥所存在的有效率低的問題，從而尋找抑郁癥新的臨床治療方式。