劉安步，胡建國

(1銀川市第一人民醫(yī)院，銀川750001;2寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院)

藥物性肝損傷(DILI)是最常見和最嚴重的藥物不良反應(ADR)之一，發(fā)病比例占ADR的3.0%～9.0%，嚴重者可導致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡［1]。目前世界上發(fā)現(xiàn)有超過1 100種藥物含有潛在的肝臟毒性作用［2]。在歐美發(fā)達國家導致DILI的藥物主要為非甾體類抗炎藥、抗菌藥和神經(jīng)系統(tǒng)用藥［3]。在我國導致DILI的藥物主要有中草藥、膳食補充劑和抗菌藥，其中傳統(tǒng)中藥占我國DILI致病藥物的第1位。近年來我國的DILI發(fā)病率逐年增高。目前關于DILI的臨床特點相關報道較少。我們回顧性分析了570例DILI患者的臨床資料，總結DILI的臨床、治療及預后特點。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院2011年1月～2018年12月住院患者診斷為DILI的患者570例。依據(jù)2015年藥物性肝損傷診治指南［4]確定的納入標準為：確認有肝損傷，需滿足DILI生化學診斷標準(谷丙轉氨酶 ALT≥5 ULN、ALP≥2 ULN、ALT≥3 ULN且 TBil≥2 ULN)中任何一項;出現(xiàn)臨床癥狀異常之前存在可疑藥物應用史;排除外酒精性、非酒精性脂肪性、病毒性、自身免疫及感染誘發(fā)、血流動力學異常等其他繼發(fā)性因素;因果關系量表(RUCAM)評分≥6 分者［5]。

1.2 資料分析方法 收集570例患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、導致DILI的給藥途徑及種類、DILI的臨床分型、不同年份DILI發(fā)病的臨床特點、治療方法及預后。臨床分型標準為：肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且 R≥5;膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且 R≤2;混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料符合正態(tài)分布者用±s表示，2組間比較用t檢驗，3組間差異比較采用單因素方差分析;計量資料不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)及四分位間距［M(P25～P75)]表示，組間差異比較采用Kruskal－Wallis H檢驗;計數(shù)資料采用例數(shù)或構成比表示，差異比較采用χ2檢驗，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

570例患者中男230例(38.30%)、女340例(61.70%)，年齡 1 ～89(46.89 ±16.13)歲，其中女性年齡(46.84 ±14.77)歲、男性年齡(46.97 ±17.99)歲。570例患者400例(70.18%)年齡40～79歲。570例患者中253例(20.42%)無明顯臨床癥狀，以肝功能異常就診;317例起病時存在明顯臨床癥狀，且多為兩種或兩種以上，其中皮膚或鞏膜黃染198例、乏力226例、納差144例、尿黃157例、惡心130例、嘔吐62例、腹脹91例、腹瀉8例、厭油膩32例、腹痛不適32例、皮疹16例、皮膚瘙癢59例、腰痛3例、陶土樣便14例、發(fā)熱15例、寒戰(zhàn)2例、四肢麻木2例、胸悶2例;12例患者出現(xiàn)嚴重臨床癥狀，其中4例意識不清、8例出血。

570例患者導致DILI的給藥方式為口服420例(73.68%)、靜脈滴注112 例(19.65%)、靜脈注射 9例(1.58%)、鞘內注射 2 例(0.35%)、肌內注射 3例(0.53%)、皮下注射 7 例(1.23%)、泵 5 例(0.88%)及其他(涂抹患處等)12 例(2.11%)。導致DILI的藥物有17類，主要包括：中草藥203例(35.61%);抗感染藥物89 例(15.61%)，其中抗真菌藥7 例(1.23%)、抗病毒藥 8 例(1.40%)、抗結核藥21例(3.68%)、抗生素 53 例(9.30%);解熱鎮(zhèn)痛藥65例(11.40%);抗腫瘤藥52例(9.12%);心血管類用藥57例(10.00%)，其中他汀類用藥53例(8.79%);激素類用藥22 例(3.86%);皮膚病相關用藥8例(1.40%);神經(jīng)精神相關用藥11例(1.93%);抗凝類藥物10例(1.75%);風濕免疫相關用藥 7例(1.23%);甲亢治療藥物 8例(1.40%);降壓藥 2 例(0.35%);降糖藥 6 例(1.05%);蒙藥 9 例(1.58%);保健品 13 例(2.28%);驅蟲藥2例(0.35%);其他成分不明者6例(1.05%)。

570例患者中肝細胞損傷型DILI 396例(69.47%)，其中男 162例、女 234例，年齡 47.00(34.00 ～56.75)歲，治療(13.35 土 8.28)d;混合型DILI76例(13.33%)，其中男32例、女44例，年齡50.00(40.00 ～57.00)歲，治療(13.35 土 8.28)d;膽汁淤積型DILI 98例(17.19%)，其中男36例、女62 例，年齡 52.00(41.00 ～61.00)歲，治療(12.08土9.19)d。與肝細胞損傷型、混合型DILI患者比較，膽汁淤積型 DILI患者發(fā)病年齡大(χ2值 =8.771，P＜0.05)。

570例患者中藥導致DILI203例，其中男81例、女性122 例，年齡(48.64 土14.10)歲，治療(15.76土8.95)d，用藥至 DILI發(fā)生的時間20.00(10.00 ～30.00)d，肝細胞損傷型DILI 149例、混合型DILI 24例、膽汁淤積型DILI 30例;西藥導致DILI367例，其中男149 例、女218 例，年齡(45.91 土17.09)歲，治療(11.50 土7.65)d，用藥至 DILI發(fā)生的時間10.00(5.00 ～21.00)d，肝細胞損傷型 DILI 247 例，混合型DILI 52例，膽汁淤積型DILI 68例。與西藥導致DILI患者比較，中藥導致DILI治療天數(shù)、用藥至DILI發(fā)生時間均較長(P均 ＜0.05)。中藥導致DILI者血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL分別為 444.00(276.80 ～744.700)、281.20(168.10～554.10)、155.00(115.50 ～ 253.00)、191.10(102.90 ～292.00)、94.89(22.80 ～212.80)、57.50(8.40 ～155.77)、22.10(11.90 ～51.80)，西藥導致DILI者血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL分別為 295.9(212.00 ～537.10)、182.90(104.30 ～383.00)、141.00(85.00 ～ 261.50)、146.00(73.00～288.00)、17.60(10.70 ～ 53.07)、4.89(1.64 ～23.00)、10.50(6.60 ～21.20)，與西藥導致 DILI者比較，中藥導致DILI患者肝功能指標升高(P均＜0.05)。

570例患者以入院時間2015年1月1日為截點，2011年1月～2014年12月患者歸為1組，共239例，其中男101例、女138例，年齡(46.85土15.84)歲;2015年1月～2018年12月患者歸2組，共331例，其中男129例、女202例，年齡(46.91土16.70)歲。1組和2組的平均年齡分別為：、46.91土16.70歲;兩組性別、臨床分型分布、患病年齡方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。致肝損藥物方1組排在前5位藥物有中草藥83例(34.92%)、抗感染藥物43 例(17.86%)、解熱鎮(zhèn)痛藥29 例(12.30%)、心血管用藥22 例(9.13%)、激素類藥物10例(4.37%)，2組中排在前5位的藥物主要為：中草藥120例(36.11%)、抗感染藥物46例(13.99%)、腫瘤化療藥45 例(13.70%)、解熱鎮(zhèn)痛藥36 例(10.76%)、心血管用藥35 例(10.63%)。

570例患者診斷后立即停藥者有516例(90.53%)、未停藥者有54 例(占9.47%)。藥物治療是DILI的首選治療方法，主要治療藥物有門冬氨酸鳥氨酸94例、丁二磺酸腺苷蛋氨酸63例、異甘草酸鎂36例、多烯磷脂酰膽堿87例、復方甘草酸苷150例、甲潑尼龍琥珀酸鈉14例、水飛薊素14例、黃肝煎液4例、茵梔黃顆粒3例、注射用肝水解肽43例、雙虎清肝顆粒1例、熊去氧膽酸7例、雙環(huán)醇片4例、還原型谷胱甘肽47例、醋酸潑尼松片3例。使用2種或2種以上治療藥物者454例(79.65%)。570例DILI經(jīng)藥物治療后出現(xiàn)肝衰竭者23例、肝性腦病者1例、肝性腦病合并肝衰竭者4例。

3 討論

本研究中發(fā)病人群主要集中在40～80歲中老年，這可能與該人群肝臟血流速度減慢，肝臟代謝酶活性降低相關;加之此類人群機體免疫力降低，服藥種類幾率也隨之增加。此外，女性發(fā)病人數(shù)多于男性;有研究提到雌性動物比雄性動物更易產(chǎn)生促炎因子和抗體，因而更易發(fā)生肝炎和肝硬化［5，6]。

本研究中導致DILI的藥物大致有17類，中草藥排行第一。目前市面上中藥原料成分復雜，且制作工序繁多，不能從分子學角度明確其毒性成分，且其成分可與多種藥物發(fā)生反應導致DILI;另外群眾對中藥普遍過度信賴而長期隨意服藥，部分超量服用而不自知，因此中藥極易在體內長期蓄積造成肝損傷。本研究提示中藥造成的肝損傷重于西藥。因為與中藥相比，西藥成分明確，藥品說明書上明確記載適應癥和禁忌癥指導可臨床用藥，因此造成的肝損傷程度較輕。何首烏是公認的肝毒性藥物。有相關動物研究［7]提出，長期服用何首烏可提高動物的肝微粒體CYP450的濃度，從而反饋性抑制CYP2E1 mRNA的表達，最終導致肝臟代謝減速，代謝產(chǎn)物不能被有效地排泄而造成肝損傷。

本研究中解熱鎮(zhèn)痛藥導致的DILI也占很大比例，此類藥物大體可分為兩類：①以阿司匹林為代表的水楊酸鹽類：大劑量或長期蓄積的阿司匹林可造成潛在肝毒性［8]，小劑量阿司匹林因可抗血小板聚集而成為心腦血管病人群長期口服藥物，從而在體內長期蓄積形成活性代謝產(chǎn)物，干擾肝臟多個代謝環(huán)節(jié)造成肝損傷;②以對乙酰氨基酚(APAP)為主要成分的解熱鎮(zhèn)痛類藥物：APAP可緩解發(fā)熱、頭痛等癥狀，加之購買方便而被長期甚至過量服用，從而造成膽汁淤積型DILI，危重時可造成肝衰竭。隨研究時間后延，本研究中腫瘤化療藥所占比重明顯升高，這可能與近年腫瘤發(fā)病率升高，而醫(yī)學發(fā)展使得腫瘤化療方案較前系統(tǒng)科學，腫瘤患者長期服藥幾率增加，相關肝損傷幾率也隨之增加。

DILI主要臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力及消化道癥狀，部分出現(xiàn)免疫反應者還存在腰痛、皮疹、發(fā)熱等癥狀;這使DILI早期診斷難度較大。DILI以肝細胞損傷型所占比例最多，其中膽汁淤積型DILI的患病年齡高于肝細胞損傷型和混合型，這與相關研究符合［9]。其原因可能是因為與青年者相比，年老者膽管上皮細胞再生修復速度較慢、膽汁分泌功能恢復過程較長有關。

發(fā)生DILI應及時停藥，藥物治療仍為主要應對方案。NAC可促進GSH在細胞內合成而達到肝臟解毒目的，且于2004年被美國FDA確認為APAP中毒唯一有效的解毒藥，我國2015年DILI診治指南上也推薦NAC治療重型患者。本研究尚無一例使用NAC進行治療，但有47例使用還原型谷胱甘肽直接補充GSH同樣達到治療效果，這從側面更加肯定了NAC治療效果。本研究中DILI預后大多良好，但后4年DILI患者人數(shù)明顯多于前4年，說明近8年DILI患病人數(shù)總體呈增加趨勢。

綜上所述，DILI好發(fā)于中老年女性。導致DILI的藥物種類以中藥為主，口服藥居多;腫瘤化療藥所占致病比重增加。DILI主要臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力，主要分型為肝細胞損傷型。與西藥比較，中藥所致DILI患者肝損傷潛伏期更長，損傷程度更重，治療時間更長。DILI經(jīng)藥物治療后預后較好。臨床醫(yī)師應警惕DILI的發(fā)生可能，對已發(fā)生DILI的患者及時停藥，同時積極進行保肝治療。