曹紅玉，秦偉，楊淑娜，胡文立

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京 100020)

惡性大腦中動(dòng)脈梗死(mMCAI)是指大腦中動(dòng)脈(MCA)主干/頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞引起的MCA供血區(qū)(50%～75%)急性大面積梗死，年發(fā)病率為(10～20)/100 000[1]，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的大腦半球綜合征，包括偏癱、凝視、高級(jí)皮層功能障礙以及致命性腦水腫和嚴(yán)重的意識(shí)障礙，與出血性轉(zhuǎn)化、腦疝形成和神經(jīng)功能預(yù)后不良有關(guān)[2]。致命性腦水腫常常在卒中后數(shù)天內(nèi)發(fā)生，80%的患者在發(fā)病1周內(nèi)死亡[3]，即使幸存，也常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。目前內(nèi)科保守治療對(duì)mMCAI局限性較大，發(fā)病48 h內(nèi)行去骨瓣減壓術(shù)可有效改善神經(jīng)功能預(yù)后，降低病死率[4]。因此，早期預(yù)測(cè)mMCAI的發(fā)生發(fā)展對(duì)其診斷與治療有極其重要的意義。本文從臨床、影像學(xué)、電生理及血清生化標(biāo)志物等方面對(duì)近年來有關(guān)預(yù)測(cè)mMCAI的研究進(jìn)展作如下綜述，以期為臨床上早期診斷mMCAI并選擇合理治療方案提供參考依據(jù)。

1 臨床癥狀體征

mMCAI一般具有以下特點(diǎn)：優(yōu)勢(shì)半球受累，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分>16～20分；非優(yōu)勢(shì)半球受累，NIHSS評(píng)分>15～18分；卒中后24～48 h內(nèi)意識(shí)水平快速下降；卒中后5 d內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的腦水腫；顱高壓導(dǎo)致嚴(yán)重的中線移位，甚至腦疝形成；80%的mMCAI患者預(yù)后不良[1]。2014美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)指出：幕上大腦半球缺血性卒中(IS)惡化的臨床癥狀包括新發(fā)意識(shí)障礙/意識(shí)障礙加重、腦性上瞼下垂和瞳孔大小改變[5]。目前,較低的格拉斯哥評(píng)分(GCS)與較高的NIHSS評(píng)分是mMCAI強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素已得到普遍認(rèn)可。

由于腦水腫致顱內(nèi)壓增高，最終導(dǎo)致腦疝形成需要一定時(shí)間，因此，進(jìn)行臨床評(píng)估的時(shí)間距離發(fā)病時(shí)間越短，其預(yù)測(cè)價(jià)值越低。推遲臨床評(píng)估時(shí)間雖能提高預(yù)測(cè)mMCAI的準(zhǔn)確性，但可能錯(cuò)過急性期手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 顱腦CT CT是急性缺血性卒中(AIS)首選檢查手段，對(duì)于缺血與其他疾病的鑒別至關(guān)重要。CT評(píng)價(jià)mMCAI主要包括MCA高密度征、頸內(nèi)動(dòng)脈高密度征、豆?fàn)詈私Y(jié)構(gòu)模糊、缺血組織腫脹效應(yīng)(外側(cè)裂結(jié)構(gòu)模糊及側(cè)腦室受壓等)。Hofmeijer等[6]對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，CT顯示梗塞面積大于MCA供血區(qū)的50%且灌注缺損>66%是惡性腦水腫發(fā)展的危險(xiǎn)因素。2014AHA/ASA[5]指出，發(fā)病6 h內(nèi)CT顯示明顯低密度影并累及MCA供血區(qū)1/3以上，可預(yù)測(cè)惡性腦水腫和不良預(yù)后；發(fā)病2 d內(nèi)CT出現(xiàn)MCA高密度征或中線移位≥5 mm，可導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化和早期死亡。MacCallum等[7]通過分析MCA梗死患者初始平掃CT發(fā)現(xiàn)，Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(ASPECTS評(píng)分)≤7分可能與mMCAI發(fā)生有關(guān)，對(duì)于ASPECTS≤7分的AIS患者，建議密切監(jiān)測(cè)該評(píng)分并考慮盡早行去骨瓣減壓術(shù)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與非mMCAI患者相比，mMCAI患者初始CT上視神經(jīng)鞘直徑(ONSD)和ONSD/眼球橫徑(ETD)值顯著升高，在初始CT上ONSD>5.25 mm且ONSD/ETD>0.232可以識(shí)別出發(fā)生mMCAI高風(fēng)險(xiǎn)的AIS患者。但是該研究樣本量較小，因此需要更大樣本量的前瞻性研究來證實(shí)[8]。

由于選擇CT檢查的時(shí)間不一致，各研究報(bào)道的CT表現(xiàn)對(duì)mMCAI預(yù)測(cè)的敏感性、特異性及預(yù)測(cè)價(jià)值之間存在差異。CT檢查的時(shí)間越早，特異性越高，但敏感性隨之降低。目前頭CT仍然是AIS患者必要且有效的檢查手段，將頭CT與臨床表現(xiàn)相結(jié)合有利于早期識(shí)別mMCAI的發(fā)生發(fā)展。

2.2 顱腦MRI MRI在急性缺血性損傷的檢測(cè)中優(yōu)于CT。大量研究[9～11]表明，MRI-DWI顯示的病灶體積(DHV)可以預(yù)測(cè)mMCAI，但是DHV的大小受MRI檢查時(shí)間的影響，越早進(jìn)行DWI檢查，預(yù)測(cè)mMCAI的DHV閾值越小，發(fā)病6 h內(nèi)DHV的閾值為80～82 cm3,發(fā)病48 h約為102 cm3。同時(shí)，DHV可能還受腦萎縮影響，中重度腦萎縮可以延緩mMCAI的發(fā)展。半側(cè)尾狀核內(nèi)距(hemi-ICD，非梗死半球尾狀核內(nèi)側(cè)距中線的距離)可作為腦萎縮的標(biāo)志。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6 h內(nèi)DHV(>87 mL)與hemi-ICD(≤9.4 mm)聯(lián)合評(píng)估[12]以及發(fā)病6 h內(nèi)DHV(≥78 cm3)聯(lián)合NIHSS評(píng)分(≥22分)評(píng)估[13]，預(yù)測(cè)mMCAI的價(jià)值會(huì)顯著提高。Shimoyama等[14]根據(jù)DWI ASPECTS≤3分、大腦前動(dòng)脈供血區(qū)受累、T2梯度回波序列上MCA-M1血管標(biāo)志及高血糖(血糖≥145 mg/dL)四項(xiàng)指標(biāo)設(shè)計(jì)了DASH評(píng)分，上述四項(xiàng)指標(biāo)分別記1分，總分為DASH得分。DASH評(píng)分能可靠地評(píng)估大腦半球IS發(fā)展為mMCAI的風(fēng)險(xiǎn)。早期MRI評(píng)分(SPEMRS)可用于預(yù)測(cè)mMCAI的嚴(yán)重預(yù)后。有研究[15]表明，與較低的DWI-SPEMRS相比，較低的SWI-SPEMRS能更好地預(yù)測(cè)mMCAI病死率。2014AHA/ASA[5]指出：6 h內(nèi)MRI-DWI成像的DHV≥80 mL提示可能會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)性的腦水腫。

雖然頭MRI發(fā)現(xiàn)梗死病灶的敏感性較頭CT高，但由于mMCAI患者病情重、MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)及MRI的限制因素，臨床上部分AIS患者無法及時(shí)完成MRI檢查，這在一定程度上限制了MRI的使用。另外，由于大面積腦梗死患者易合并心血管事件、糖尿病和肺炎等疾病，這些情況可能與預(yù)后不良和mMCAI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，既往研究中較少考慮這些合并癥的影響，因此還需要更多前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 CT血管造影(CTA) CTA可以三維顯示顱內(nèi)血管系統(tǒng)，明確血管狹窄程度。有研究表明，發(fā)病8 h內(nèi)側(cè)支循環(huán)評(píng)分<2分，即側(cè)支循環(huán)供血≤閉塞的MCA供血區(qū)的50%，可能是mMCAI進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。Flores等[17]對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者進(jìn)行卡爾加里側(cè)支循環(huán)評(píng)估量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)，與非mMCAI患者相比，mMCAI患者評(píng)分更低，經(jīng)多相CTA發(fā)現(xiàn)，低卡爾加里側(cè)支循環(huán)評(píng)估量表評(píng)分是mMCAI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.4 CT灌注成像(CTP)及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET) CTP能準(zhǔn)確定量評(píng)估腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)，能動(dòng)態(tài)反映腦組織的血流灌注情況，可用于AIS患者的早期評(píng)估。Bektas等[18]發(fā)現(xiàn)，接受偏側(cè)顱骨切除術(shù)治療的MCA梗死患者CTP圖像上梗塞部位的滲透性(IPare)更高，說明IPare可作為預(yù)測(cè)mMCAI的有效工具。Dohmen等[19]通過PET觀察CBF，將灌注不足區(qū)域分度，結(jié)合CT觀察中線移位，發(fā)現(xiàn)mMCAI主要取決于嚴(yán)重灌注不足區(qū)域的體積而不是總灌注不足體積，嚴(yán)重缺血區(qū)域的評(píng)估可以預(yù)測(cè)惡性水腫的形成。但該研究樣本量小，且臨床上不常用PET，因此臨床參考意義不大，可被灌注MRI或灌注CT取代。

3 神經(jīng)電生理特點(diǎn)

3.1 腦電圖(EEG) EEG是一種分析大腦功能變化的有效且敏感的方法，可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)因CBF降低導(dǎo)致的腦損害。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h內(nèi)EEG顯示δ波活動(dòng)缺失、θ波和高頻快β波出現(xiàn)，提示預(yù)后良好，而病灶側(cè)彌漫性廣泛慢波背景和減慢的δ波活動(dòng),提示預(yù)后不良；并且，病灶對(duì)側(cè)枕部EEG慢波背景(<8 Hz)和病理性腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)共存可顯著提高預(yù)測(cè)惡性病程的準(zhǔn)確性[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，顯著的非反應(yīng)性α波、無δ波的區(qū)域減弱(RAWOD)、爆發(fā)抑制、α/θ昏迷、癲癇波及全面抑制的出現(xiàn)與不良結(jié)局相關(guān)，但其準(zhǔn)確率不足80%[21]。雖然EEG是比較方便的非侵入性檢查，但由于特異性不高，臨床上較少使用EEG來預(yù)測(cè)mMCAI。

3.2 誘發(fā)電位(EP)和腦電阻抗(CEI) EP可用于分析IS后局部腦組織病理改變引起的功能變化，與EEG相比，更少受到鎮(zhèn)痛作用的影響。既往研究表明，發(fā)病24 h內(nèi)病灶對(duì)側(cè)病理性BAEP與惡性病程相關(guān)[20,22]，說明早期EP監(jiān)測(cè)可能有助于及時(shí)判斷惡性預(yù)后。CEI可以敏感地反映卒中后的腦水腫，Lou等[23]對(duì)69例大面積大腦半球梗死患者進(jìn)行連續(xù)性CEI監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，擾動(dòng)指數(shù)在卒中發(fā)病24 h內(nèi)顯著升高，并在發(fā)病后3～5 d達(dá)到峰值，從而間接反映腦水腫的進(jìn)程。因此，監(jiān)測(cè)CEI可能有助于預(yù)測(cè)mMCAI的發(fā)生發(fā)展。電生理檢查可以在床旁進(jìn)行，操作簡(jiǎn)單，安全性高，但相對(duì)于其他檢查而言其靈敏性較低，因此其臨床實(shí)用性可能受到一定限制。

4 血清生化標(biāo)志物水平變化

4.1 細(xì)胞因子 炎癥反應(yīng)機(jī)制參與IS的病理生理過程，細(xì)胞因子作為炎癥介質(zhì)參與缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最近有研究表明，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-6、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載因子(Lipocalin-2)、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-10、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子亞基A、CC基序趨化因子-2和IL-27，可作為早期預(yù)測(cè)mMCAI的潛在標(biāo)志物，參與mMCAI的發(fā)展[24,25]。一系列研究[26～30]發(fā)現(xiàn)，可溶性CD154水平、丙二醛水平、P物質(zhì)濃度、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平及半胱氨酸蛋白酶裂解的細(xì)胞角蛋白-18(CCCK-18)升高與mMCAI患者卒中后30 d內(nèi)病死率顯著相關(guān)，說明這些物質(zhì)在一定程度上可以提示mMCAI的發(fā)生。但是細(xì)胞因子與其受體之間相互作用的機(jī)制尚不清楚，仍需要大量基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。

4.2 C-反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是感染相關(guān)的炎癥標(biāo)記物，與血管病的進(jìn)展有關(guān)。目前的研究表明CRP直接參與了炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病。有薈萃分析[31]表明，超敏CRP(hs-CRP)可作為心肌梗死和IS的預(yù)測(cè)因素。既往研究表明，基線hs-CRP水平與AIS患者的卒中復(fù)發(fā)相關(guān)[32,33]，且不同種族的hs-CRP水平差異顯著，中國(guó)人hs-CRP水平>1 000 μg/L與IS有關(guān)[34]。但目前缺乏關(guān)于CRP與mMCAI發(fā)生發(fā)展的相關(guān)討論，因此還需要大量前瞻性研究明確CRP與mMCAI的關(guān)系。

4.3 褪黑素 褪黑素是松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，具有抗氧化作用。對(duì)GCS<9分的mMCAI患者研究發(fā)現(xiàn)，較高的循環(huán)總抗氧化能力(TAC)水平(>3.39 mmol/mL)、血清褪黑素水平(>2.93 pg/mL)與卒中后30 d病死率相關(guān)，血清TAC水平的曲線下面積可作為30 d病死率的預(yù)測(cè)因子[35,36]。因此，抗氧化治療可能是mMCAI一種新的治療方法，但是該研究缺乏健康對(duì)照組，因此還需要更多病例對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

雖然實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)指標(biāo)相對(duì)較易獲得，但實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)具有一定的局限性。由于既往研究中血清生化標(biāo)志物的檢測(cè)方法與臨床實(shí)際檢測(cè)方法可能不同，因此尚需進(jìn)一步探索。

綜上所述，mMCAI進(jìn)展快，病死率極高，對(duì)mMCAI的早期預(yù)測(cè)，僅依靠臨床評(píng)估遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。影像學(xué)及其新技術(shù)的不斷發(fā)展，以及電生理、生化監(jiān)測(cè)技術(shù)的開展，有利于mMCAI的早期識(shí)別與診斷。雖然目前對(duì)mMCAI的監(jiān)測(cè)手段很多，但各有優(yōu)劣，其中NIHSS評(píng)分和影像學(xué)檢查梗死體積大小是最有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)合上述各種檢測(cè)手段的特點(diǎn)，制定一種多因素聯(lián)合的預(yù)測(cè)方法，將有利于提高早期預(yù)測(cè)mMCAI進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性，達(dá)到早識(shí)別、早診斷的目的，以實(shí)現(xiàn)對(duì)mMCAI患者更合理、更有效的治療。