蘇紅燕，馬衣熱·耐比，曹曉青，李香，張小娟

(1山東省胸科醫(yī)院，濟(jì)南 250014；2新疆喀什地區(qū)肺科醫(yī)院)

親環(huán)素A(CyPA)是廣泛分布在細(xì)胞內(nèi)的蛋白，屬于親環(huán)素家族的一種細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白，有肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶(PPIase)活性[1,2]，在許多重要的生物學(xué)功能包括蛋白折疊、運(yùn)輸和T細(xì)胞激活等過程中有重要作用。在CyPA介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)過程中，CD147是最主要的CyPA受體[3]。CD147屬于細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑之一，廣泛分布在整個(gè)跨膜糖蛋白中，屬于免疫球蛋白超家族。既往研究已證實(shí)，CyPA及其受體CD147在炎癥、病毒感染、腫瘤等病理過程中起重要作用[2～5]。近期研究顯示，CyPA/CD147信號通路與多種心血管疾病密切相關(guān)。現(xiàn)就CyPA/CD147信號通路在心血管病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CyPA與CD147的結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能

CyPA是Fischer等首先在1984年從牛胸腺中分離的一種細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，是細(xì)胞免疫抑制劑環(huán)胞素A(CSA)細(xì)胞內(nèi)作用的靶點(diǎn)[5,6]。CyPA是含量最豐富的親環(huán)素家族成員之一，相對分子質(zhì)量為18 kD，主要由八條反向平行的β折疊片段形成桶狀結(jié)構(gòu)，兩條α單環(huán)圍繞其周圍，七個(gè)芳香環(huán)和其他疏水殘基共同形成一個(gè)緊密的疏水中心，此處即為CsA與其結(jié)合的位點(diǎn)。原型CyPA最初認(rèn)為其主要存在于組織細(xì)胞胞質(zhì)中，此后證實(shí)其廣泛分布于各種原核及真核生物組織中[7]。CyPA主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、激活的血小板等多種細(xì)胞內(nèi)[5～9]，但在炎性刺激如缺氧、感染、氧化應(yīng)激及其氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑等條件下，機(jī)體可分泌CyPA到細(xì)胞外間隙。CyPA作為近期新發(fā)現(xiàn)的促炎性因子，具有蛋白折疊、運(yùn)輸、T細(xì)胞激活等生物學(xué)功能，與多種疾病包括病毒感染、神經(jīng)退行性變、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、哮喘、牙周炎、衰老等密切相關(guān)。

CD147即細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶，是免疫球蛋白超家族成員之一，相對分子質(zhì)量為50～60 kD，在造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)，具有刺激基質(zhì)金屬蛋白酶活性、激活淋巴細(xì)胞、運(yùn)輸白細(xì)胞和激活血小板等多種功能[3,10]。CD147是CyPA的細(xì)胞表面受體，在CyPA介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)過程中起到重要的作用[3,10]。大量研究顯示，CyPA/CD147信號傳導(dǎo)通路在多種疾病包括肺動脈高壓[11]、慢性阻塞性肺疾病[12]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[13]等中被激活。目前動物及人體試驗(yàn)證實(shí)，CyPA/CD147在多種心血管疾病的病理過程中起重要作用[5,14～17]，進(jìn)一步探討作用機(jī)制有利于為早期防治心臟疾病提供新的科學(xué)依據(jù)。

2 CyPA/CD147信號通路在心血管病中的作用

目前研究表明，CyPA/CD147信號通路參與了動脈粥樣硬化、冠心病、心肌肥厚、心肌炎和腹主動脈瘤(AAA)等心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程。

2.1 CyPA/CD147與動脈粥樣硬化、冠心病 內(nèi)皮功能損傷是引起動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生發(fā)展的初始促發(fā)因素[18,19]。AMPK/eNOS信號通路在血管內(nèi)平衡和血壓調(diào)節(jié)過程中起重要作用[20]。CyPA廣泛分布于各種組織細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)CyPA具有多種功能，包括細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、信號傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等[21]。CyPA在Nox酶如p47phox的易位過程中起到至關(guān)重要的作用，其中p47phox促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。由于Nox酶產(chǎn)生的ROS可激活其他氧化酶系統(tǒng)，CyPA和Nox酶可以協(xié)同促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)[1]。機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)可以促進(jìn)CyPA分泌至細(xì)胞外，從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，發(fā)生細(xì)胞凋亡以及炎性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22～24]。大量研究已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外的CyPA均可促進(jìn)內(nèi)膜增厚、AAA、動脈粥樣硬化、心肌肥厚以及冠心病等疾病的發(fā)生。

冠心病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)發(fā)病特點(diǎn)及治療原則不同分為兩大類[25]：慢性冠脈疾病(CAD)，包括穩(wěn)定型心絞痛、缺血性心肌病和隱匿性冠心?。患毙怨诿}綜合征(ACS),包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。進(jìn)一步探討其相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對有效防治冠心病有著重要的臨床意義?；谏鲜龌A(chǔ)研究結(jié)果，許多臨床研究圍繞CyPA在冠心病患者中的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行[25,26]。

May等[27]試驗(yàn)證明,CyPA參與了心臟心肌缺血和再灌注損傷的過程。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，CyPA對ACS可能也有預(yù)測價(jià)值。Yan等[28]報(bào)道：與穩(wěn)定型心絞痛和對照組相比，不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死患者血漿中CyPA水平明顯升高。此研究與Satoh等[29]試驗(yàn)結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定冠心病患者解剖學(xué)方面的嚴(yán)重程度與其血漿CyPA水平密切相關(guān)。CyPA/CD147激活途徑在易損動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中發(fā)揮作用[30]。在兔急性心肌梗死動物模型中，CyPA在左室壁中高表達(dá)，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物——雷米普利可提高抗氧化酶活性，從而引起左室CyPA表達(dá)顯著下降、LVEF明顯提高，顯著抑制左室重構(gòu)[28]。而且，在心臟缺血再灌注動物模型中，抑制CyPA/CD147信號通路后可明顯減少心肌梗死面積、保護(hù)心臟收縮功能[7]。這些研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死后心臟組織中CyPA水平持續(xù)增高，其可能是左室重構(gòu)和收縮功能異常的標(biāo)記物。血漿CyPA可由單核細(xì)胞和對氧化應(yīng)激、炎癥發(fā)生反應(yīng)的血管壁細(xì)胞分泌，同時(shí)也可由受損的心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌[7]。STEMI患者的循環(huán)血漿中CyPA水平持續(xù)性增高，可能反映機(jī)體處于強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)和促炎癥反應(yīng)狀態(tài)[7]。

Satoh等[29]研究亦證明，血漿CyPA、CD147水平在CAD患者中明顯升高；且CyPA是評價(jià)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)、冠脈搭橋術(shù)(CABG)等治療效果的重要方法。Huang等[31]探討了55例給予PCI術(shù)的STEMI患者血漿CyPA水平與左室重構(gòu)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿CyPA水平降低者6個(gè)月后左室功能明顯優(yōu)于血漿CyPA水平未降低者。此研究與Satoh等[29]試驗(yàn)結(jié)果一致。與STEMI患者血漿C反應(yīng)蛋白水平相比，血漿CyPA水平對于預(yù)測左室功能有更大的臨床意義。推測可能原因?yàn)椋篊RP、IL-6僅僅是炎性反應(yīng)的標(biāo)志物；而CyPA不僅與血管壁炎性反應(yīng)相關(guān)，而且與血管壁氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。同時(shí)Satoh等[29]試驗(yàn)還表明，STEMI患者通過抑制CyPA/CD147信號通路減少血漿CyPA水平，從而保護(hù)左室功能。穩(wěn)定冠心病患者解剖學(xué)方面的嚴(yán)重程度與其血漿CyPA水平密切相關(guān)。Seizer等[7]發(fā)現(xiàn)，敲除CyPA-/-小鼠CD147不會減少缺血再灌注損傷造成的心梗面積；而CD147-/+小鼠可以通過減少單核/巨噬細(xì)胞的聚集作用，從而保護(hù)心肌免受缺血再灌注的損害。由此可見，CyPA/CD147信號通路與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 CyPA/CD147與心肌肥厚 心肌肥厚是心臟對血流動力學(xué)壓力的適應(yīng)性反應(yīng)，常見的兩大分類為生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。其中，病理性心肌肥厚是心臟對各種慢性壓力刺激如高血壓、冠心病、心肌梗死、代謝性及糖尿病性心肌病、瓣膜性心臟病等發(fā)生的適應(yīng)性增生，最終引起心室重構(gòu)和心力衰竭[32]。

在分子水平上，心肌細(xì)胞肥大主要表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大、蛋白合成增加、肌小節(jié)重構(gòu)增加[32]。心肌肥厚是一種復(fù)雜的、多因素的病理生理過程，它涉及多種細(xì)胞和分子系統(tǒng)。由此可見，為防止心肌發(fā)生病理性重塑、延緩心衰發(fā)生進(jìn)程，充分了解分子水平上心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制尤其重要。目前大量研究顯示，心肌肥厚分子方面的主要發(fā)病機(jī)制包括機(jī)械應(yīng)激、體液刺激、胚胎基因轉(zhuǎn)錄程序的轉(zhuǎn)換、炎性刺激以及氧化應(yīng)激作用等。其中，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是被廣泛研究的神經(jīng)激素機(jī)制。既往大量研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ在心肌肥厚的病理發(fā)病過程中有十分重要的作用[9]。AngⅡ在ROS產(chǎn)生、炎性因子的分泌、Ca2+的調(diào)節(jié)等方面起著關(guān)鍵作用，且可以直接引起心肌細(xì)胞肥大、激活肥厚基因[26]。近期研究證實(shí)，在心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制中，RAAS與CyPA/CD147信號通路密切相關(guān)[33]。

Satoh等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CyPA和AngⅡ可協(xié)同促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，從而引起心肌肥厚、心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、心功能不全。Satoh等[9]研究顯示，ApoE-/-小鼠經(jīng)AngⅡ干預(yù)后更易發(fā)生心肌肥厚；且與ApoE-/-CyPA+/+小鼠相比，ApoE-/-CyPA-/-小鼠發(fā)生心肌肥厚的幾率明顯降低。缺少CyPA的心肌纖維細(xì)胞，經(jīng)AngⅡ干預(yù)后ROS的產(chǎn)生明顯減少，細(xì)胞增殖和遷移均明顯受抑制[35]。上述研究證實(shí)，在AngⅡ刺激的心肌肥厚中，CyPA通過增加ROS產(chǎn)生及刺激心肌纖維細(xì)胞增生、遷移，直接促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚發(fā)揮作用，但未明確CyPA的受體。

既往研究顯示，CD147與肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、血小板激活等心血管疾病密切相關(guān)。Suzuki等[36]對CD147-/+和CD147+/+小鼠進(jìn)行主動脈結(jié)扎術(shù)(TAC)，發(fā)現(xiàn)與CD147+/+小鼠相比，CD147-/+小鼠的心臟重量/體質(zhì)量明顯降低；且心臟彩超結(jié)果顯示，CD147+/+小鼠比CD147-/+小鼠更易發(fā)生心肌肥厚、心臟擴(kuò)大。可見，CD147在心肌肥厚及心衰發(fā)生、發(fā)展過程中同樣起到重要的作用。

Yurchenko等[37]研究報(bào)道，CD147以CsA依賴性方式與細(xì)胞外CyPA相互作用。研究[38]證實(shí)，CyPA在體外H9C2心肌細(xì)胞肥大發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用；由AngⅡ誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞發(fā)生肥大時(shí)，CyPA及其受體CD147的表達(dá)明顯升高；同時(shí)應(yīng)用褪黑素干預(yù)治療后，CyPA和CD147表達(dá)明顯降低。由此可見，CyPA/CD147信號通路在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚中被激活，而褪黑素通過其潛在的抗氧化特點(diǎn)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚。抑制CyPA/CD147信號通路至少是褪黑素抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制之一，其中可能還包括其他信號通路。綜上所述，我們推測CyPA/CD147通路可能是將來治療心肌肥厚的新靶點(diǎn)。

2.3 CyPA/CD147與心肌炎 心肌炎指由各種原因引起的心肌炎性損傷所導(dǎo)致的心臟功能受損，包括收縮、舒張功能減低和心律失常。病因包括感染、自身免疫疾病和毒素/藥物毒性三類，其中感染是最主要的致病原因，病原體以病毒最為常見，包括腸道病毒(尤其是柯薩奇B病毒、CVB3)、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和流感病毒等。

Seizer等[39]通過應(yīng)用CyPA抑制劑——NIM811，探討了CyPA在CVB3導(dǎo)致的心肌炎中的作用。發(fā)現(xiàn)：①CyPA和CD147在CVB3引起的心肌炎中明顯升高；②CyPA對心肌炎患者的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞有明顯的聚集作用；③應(yīng)用CyPA抑制劑——NIM811可以有效防止心肌發(fā)生纖維化。這些結(jié)果證實(shí)，CyPA和CD147在CVB3引起的心肌炎中起重要作用，是治療心肌炎的新靶點(diǎn)。同時(shí)，Seizer等[39]發(fā)現(xiàn)102例心肌炎患者心肌標(biāo)本中CyPA和CD147表達(dá)明顯升高，發(fā)現(xiàn)CyPA主要由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌。由此可見，CyPA和CD147在心肌炎的病理生理過程中有重要作用，是心肌炎的重要標(biāo)志物之一。

2.4 CyPA/CD147與AAA AAA形成的直接原因是動脈壁發(fā)生慢性炎性病變，同時(shí)伴隨動脈壁彈力纖維和膠原纖維的降解、損傷等退行性病變，使得腹主動脈壁機(jī)械強(qiáng)度顯著下降，致使動脈壁局限膨出而成瘤[40]。Key機(jī)制包括血管平滑肌細(xì)胞的衰老、氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生、促炎性因子的產(chǎn)生，以及基質(zhì)金屬蛋白酶的增加等，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)。由此可推測，CyPA與AAA的發(fā)生相關(guān)。Satoh等[34]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-小鼠經(jīng)AngⅡ干預(yù)后易發(fā)生AAA；且與ApoE-/-CyPA+/+小鼠相比，ApoE-/-CyPA-/-小鼠發(fā)生AAA的幾率明顯降低。ApoE-/-CyPA-/-小鼠分泌炎性因子明顯減少，且動脈壁彈力纖維和膠原纖維的降解、損傷等退行性病變，以及動脈擴(kuò)張發(fā)生率明顯降低。同時(shí)Satoh等[34]研究顯示，ApoE-/-CyPA+/+小鼠經(jīng)AngⅡ干預(yù)后出現(xiàn)動脈瘤破裂及猝死的發(fā)生率約為40%，而ApoE-/-CyPA-/-小鼠出現(xiàn)上述心血管事件發(fā)生率明顯降低。因此，CyPA可能是將來治療動脈瘤的新靶點(diǎn)[41]。2009年，Weintraub等[40]明確強(qiáng)調(diào)CyPA對于AAA的發(fā)生是一個(gè)必不可少的蛋白。然而，CD147亦廣泛存在于人類動脈瘤標(biāo)本中。

大量研究顯示，CyPA/CD147信號通路在動脈粥樣硬化、冠心病、心肌肥厚、心肌炎、AAA等心血管疾病中具有潛在的、重要的作用，是預(yù)防及治療心血管病的新靶點(diǎn)。然而，目前CyPA/CD147及其下游信號通路在心血管疾病的研究尚處于初步階段；仍需通過大量的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步深入探討其在心血管疾病的具體作用機(jī)制。為完善相關(guān)心血管病的發(fā)病機(jī)制提供更加重要的依據(jù)，也為心血管病的早期發(fā)現(xiàn)和防治、改善預(yù)后以及提高心血管病患者的生活質(zhì)量等方面，提供新的治療靶點(diǎn)及治療手段。