簡新聞，樊澤元，季漢華，李 莉

冠心病患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術后，使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為常規(guī)方案[1]。但雙聯(lián)抗血小板治療增加了胃腸潰瘍和胃腸道出血的發(fā)病率，尤其是對消化道出血高風險患者[2-3]。因此，使用雙聯(lián)抗血小板的患者常常同時接受質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)的治療。有研究表明PPI可能會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加血栓形成的風險[4-5]。雷貝拉唑?qū)儆谛乱淮|(zhì)子泵抑制劑，具有較強的胃腸粘膜保護作用，其對氯吡格雷作用影響存在爭議[6-7]。本研究利用血栓彈力圖檢測到血小板的抑制率，并隨訪患者1年發(fā)生的不良心臟事件發(fā)生和出血情況，評價了長期口服雷貝拉唑?qū)﹄p聯(lián)抗血小板作用的影響及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2015年1月至 2016年11月在我院心內(nèi)科住院并行擇期PCI治療的冠心病患者189例?；颊咝g前立即給予雙聯(lián)抗血小板藥物治療，并給予雷貝拉唑(江蘇濟川藥業(yè)公司)20mg口服，1次/d，預防消化道出血。如患者無消化道癥狀或上消化道出血高風險情況，則7天后停藥；反之，則給予雷貝拉唑20 mg 1次/d長期口服3月，3月后間斷服用雷貝拉唑。根據(jù)是否長期口服雷貝拉唑分為實驗組和對照組。實驗組為雷貝拉唑治療組，入選64例，其中男性41例，女性23例,平均年齡(68.55±9.25)歲；對照組，入選125例，其中男性87例，女性38例，平均年齡(65.25±7.32)歲。上消化道出血高風險標準:①既往有過上消化道出血病史，12個月內(nèi)無活動性出血；②既往胃鏡檢查為糜爛性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道胃底靜脈曲張。排除標準:①對阿司匹林、氯吡格雷禁忌的患者；②2周內(nèi)的急性心肌梗死；③嚴重感染、血液性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤患者。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 研究方法 術前長期服用阿司匹林者，術前僅給予氯吡咯雷(杭州賽諾菲公司)300mg口服，術前未服用阿司匹林者，術前給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥公司)300 mg及氯吡咯雷300mg口服，術后均給予阿司匹林100mg/日，氯吡咯雷75mg/日。術后1周查二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA) 途徑誘導的血小板抑制率。記錄患者臨床特點和術后5天血小板抑制率，隨訪1年觀察患者發(fā)生的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建和心臟性死亡，同時觀察消化道出血發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件作統(tǒng)計學分析，兩組計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的基本臨床資料在年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、冠心病家族史、吸煙、既往高血壓、糖尿病、血脂異常、心肌梗死病史、介入治療史等方面無明顯差異(P>0.05，見表1)。兩組術后5天AA途徑抑制率和ADP途徑抑制率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；1年后實驗組其AA途徑抑制率和ADP途徑抑制率與術后5天比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2、表3 。

表1 實驗組(雷貝拉唑)與對照組患者的基本臨床資料比較

表2 實驗組(雷貝拉唑)和對照組患者術后5天后血栓彈力圖的比較

表3 實驗組(雷貝拉唑)患者術后5天和1年后血栓彈力圖的比較

2.2 1年隨訪兩組發(fā)生的MACE事件無差異(P>0.05)。其中，實驗組1例發(fā)生非致命性心肌梗死，1例發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛；對照組1例發(fā)生靶血管重建，1例術后3月發(fā)生嚴重心衰死亡，2例發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛。兩組消化道出血方面：實驗組發(fā)生率4.7%，對照組4.0%，兩組無明顯差異(P>0.05)，其中，實驗組發(fā)生上消化道出血3例，均為小出血(1例為嘔咖啡樣物，2例為黑便，胃鏡證實均為消化道潰瘍伴出血)，停服阿司匹林1周，止血后，繼續(xù)雷貝拉唑和兩聯(lián)抗血小板；對照組發(fā)生上消化道出血5例，其中2例為便潛血陽性，未停雙聯(lián)抗血小板，給予泮托拉唑鈉治療，便潛血陽性轉(zhuǎn)陰后，繼續(xù)給于泮托拉唑鈉治療1月后，停用PPI制酸藥，3例患者(1例為黑便患者，1例嘔咖啡樣物患者，胃鏡證實均為2例為急性糜爛出血性胃炎，1例十二指腸潰瘍伴出血)停服阿司匹林1周，止血后，繼續(xù)兩聯(lián)抗血小板，并給予泮托拉唑鈉治療1月。兩組均無大出血發(fā)生，兩組患者治療前后肝、腎功能無明顯變化。

3 討 論

氯吡格雷是噻吩吡啶類抗血小板藥，本身無活性，在肝臟內(nèi)需經(jīng)細胞色素 P450同工酶調(diào)控，生成具有活性的代謝產(chǎn)物，該活性產(chǎn)物選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板膜受體P2Y12的結合，產(chǎn)生抑制血小板活化和聚集的效應，其中 CYP2C19是主要的調(diào)控酶。研究表明，氯吡格雷和PPI經(jīng)同種CYP 酶代謝時可產(chǎn)生競爭性抑制，降低了氯吡格雷的抗血小板作用，氯吡格雷合用 PPI可能會增加心血管不良事件的風險[4-5]。另有研究顯示，PPI在肝臟的代謝具有跟氯吡格雷同樣的代謝途徑，也是通過CYP450系統(tǒng)，主要的同工酶是CYP2C19和CYP3A4[6-10]。雷貝拉唑?qū)儆谛乱淮|(zhì)子泵抑制劑，與奧美拉唑比較，其在吡啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)上進行了不同的基團取代，對H+-K+-ATP酶產(chǎn)生強的非競爭性抑制作用，其Pka值較高(越高的Pka值則意味著藥物解離速度越快，因而活化能力越強)，對胃酸分泌產(chǎn)生更持久和穩(wěn)定性抑制作用，更迅速促進潰瘍面愈合和保護胃腸黏膜[8]。

血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)分析儀在國際上已經(jīng)廣泛用于冠心病抗栓治療、評估血小板活性和抗血小板效果等方面[11, 12]。在本研究中我們使用它來評價服藥后血小板抑制情況。血小板聚集的抑制可以通過抑制環(huán)氧化酶減少TXA2 生成途徑，也可以通過抑制 ADP 受體途徑，血栓彈力圖 AA途徑誘導的和ADP途徑誘導的血小板聚集率就是利用以上的原理。從表2和表3可以看出兩組之間AA 途徑抑制率和ADP途徑抑制率比較差異均無顯著性(P>0.05) ，說明兩組之間阿司匹林和氯吡咯雷對血小板的抑制作用沒有差別。研究組患者同時長期口服雷貝拉唑，1年后與術后5天檢查的AA 途徑抑制率和ADP途徑抑制率比較無明顯差異(P>0.05)，表明雷貝拉唑長期服用對氯吡格雷抑制血小板的作用影響較小，可能與雷貝拉唑很少通過 CYP2C19 和 CYP3A4 代謝，80%由非酶途徑降解成雷貝拉唑硫醚，從而較少影響氯吡咯雷的代謝有關[13,14]。兩組患者支架置入術后1年隨訪，MACE發(fā)生方面均無明顯差別，表明雙聯(lián)抗血小板基礎上加雷貝拉唑，并未增加不良心臟事件。兩組患者1年隨訪，其發(fā)生出血事件均無差異，表明雷貝拉唑?qū)谛牟『喜⑾莱鲅唢L險患者具有出血預防作用。

本研究表明長期口服雷貝拉唑?qū)谛牟『喜⑾莱鲅唢L險患者具有良好的胃腸保護作用，其對雙聯(lián)抗血小板未見明顯影響，安全性良好。但還需要大樣本隨機對照研究進一步的證實。