黃青青，袁立邦，鞏 固

右美托咪定（DEX）作為一種新型腎上腺素能α2受體激動(dòng)劑，與世界上首次人工合成的第一個(gè)腎上腺素α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定相比，其對(duì)α2受體的選擇性是后者的8倍[1]，效價(jià)是后者的3倍，這使得DEX具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。此外，它還具有抗交感、減少麻醉藥物劑量、穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)、無(wú)呼吸抑制等作用，因而廣泛用于臨床麻醉中。而腦缺血導(dǎo)致的腦損傷是圍術(shù)期最嚴(yán)重的并發(fā)癥，具有高致殘率和病死率。Hoffman等[2]首先在1991年提出了DEX的腦保護(hù)作用，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，DEX能顯著降低血漿中的兒茶酚胺濃度，減輕神經(jīng)元損害。有大量研究證明，DEX主要通過(guò)以下5條途徑發(fā)揮腦保護(hù)作用：（1）抑制交感神經(jīng)的興奮，調(diào)節(jié)體內(nèi)兒茶酚胺的釋放；（2）調(diào)節(jié)中樞谷氨酸鹽的釋放；（3）抑制細(xì)胞凋亡以及炎癥因子釋放；（4）抗氧化應(yīng)激；（5）調(diào)節(jié) IF-1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，而細(xì)胞凋亡以及炎癥因子釋放被認(rèn)為是其中的重要原因[3]。筆者對(duì)DEX抑制細(xì)胞凋亡以及炎癥因子釋放相關(guān)的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用作一綜述，旨在為DEX在圍手術(shù)期的腦保護(hù)應(yīng)用提供參考。

1 炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路

1.1 抑制TLR4/NF-κB途徑 TLR4廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，研究表明，TLR4可以識(shí)別缺血再灌注損傷釋放的內(nèi)源性配體，引起一系列的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重影響神經(jīng)功能[4]。NF-κB的激活可導(dǎo)致黏附分子和相應(yīng)的受體在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[5]。Zhao等[6-7]發(fā)現(xiàn)，在局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠中，NF-κB 和 TLR4 表達(dá)增加，TLR4/NF-κB 信號(hào)通路被激活，而抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，可以緩解大鼠的腦缺血再灌注損傷，發(fā)揮腦保護(hù)的作用。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理可明顯防止缺血誘導(dǎo)的海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，顯著降低凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并明顯抑制腦缺血區(qū)GFAP、TLR4和NF-κB的表達(dá)，同時(shí)增加TRIF的表達(dá)。該研究結(jié)果表明，DEX可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB途徑，減少炎癥損傷，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。Kim等[9]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DEX可通過(guò)抑制TLR-4/NF-κB通路參與的炎癥反應(yīng)，部分逆轉(zhuǎn)缺血后的腦損傷。

1.2 抑制NF-κB/COX-2途徑的激活 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是能調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達(dá)的一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NF-κB控制神經(jīng)損傷后的炎癥反應(yīng)和凋亡性細(xì)胞死亡[10]。姚小梅等[11]發(fā)現(xiàn)，COX-2和NF-κB p65在局灶性腦缺血再灌注后的半暗區(qū)和血腦屏障中表達(dá)增高，在血管周?chē)闹行粤＜?xì)胞內(nèi)陽(yáng)性表達(dá)，提示炎癥參與了腦缺血再灌注損傷。在免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞內(nèi)， 胞漿或胞核 COX-2、NF-κB p65和 I-κ Bα為主的陽(yáng)性表達(dá)，提示它們?cè)谀X缺血再灌注后細(xì)胞內(nèi)胞漿和胞核之間轉(zhuǎn)錄激活的密切相關(guān)性，而NF-κB對(duì)腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞COX-2的表達(dá)起著調(diào)控作用[12]。Pan等[13]發(fā)現(xiàn)，缺氧能引起顯著的神經(jīng)毒性，包括破壞組織結(jié)構(gòu)，上調(diào)caspase-3蛋白水平、Bax/Bcl-2比率和NF-κB/COX-2比率。而DEX預(yù)處理則可有效改善組織學(xué)結(jié)果，并抑制caspase-3表達(dá)水平，下調(diào)Bax/Bcl-2比率和NF-κB/COX-2比率，表明DEX可以通過(guò)抑制NF-κB/COX-2途徑的激活發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

1.3 抑制JAK2-STAT3途徑 JAK2/STAT3通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在缺血性中風(fēng)相關(guān)炎性神經(jīng)元損傷的下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)中起重要作用[14]。另外，有研究表明，JAK2/STAT3通路參與蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后HMGB1調(diào)節(jié)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腦損傷[15]。而抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路可減少腦缺血后腦組織中HMGB1的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用[16]。Cheng等[17]在大鼠體外循環(huán)(CPB)2 h后，通過(guò)靜脈輸注不同劑量的DEX，觀察到DEX通過(guò)抑制炎癥和減少神經(jīng)元凋亡產(chǎn)生了神經(jīng)保護(hù)作用，這種保護(hù)作用具有劑量-效應(yīng)關(guān)系。此外，DEX給藥后抑制了大鼠海馬中JAK2和STAT3蛋白的磷酸化，因此，推測(cè)JAK2-STAT3途徑在DEX誘導(dǎo)的CPB腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)作用中發(fā)揮重要作用。

2 細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路

2.1 激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的基本作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，其活化對(duì)細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管生成的各個(gè)環(huán)節(jié)均有著重要作用[18]。曾凡軍等[19]在大鼠肺性腦病細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的失活，激活了自噬信號(hào)通路，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元自噬增強(qiáng)，從而損傷大腦神經(jīng)元。Sheng等[20]在使用DEX組外傷性腦損傷（TBI）大鼠 中 發(fā) 現(xiàn) ，pp-PI3K/t-PI3K、p-Akt/t-Akt、p-mTOR/t-mTOR、ZO-1和緊密連接蛋白-5的表達(dá)升高，提示DEX在TBI大鼠中，通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 激活BAX/CYTOCHROME-C/CASPASE途徑 局灶性腦缺血后的神經(jīng)元死亡具有急性和延遲之分，有研究表明，細(xì)胞死亡受體會(huì)激活線粒體途徑[21]。延遲的神經(jīng)元死亡通過(guò)激活非神經(jīng)元細(xì)胞中類似細(xì)胞凋亡的分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑而發(fā)生。其中樞介質(zhì)是兩個(gè)分子家族：半胱天冬酶（caspase）和bcl-2家族的分子。caspase啟動(dòng)并執(zhí)行細(xì)胞死亡，而bcl-2家族成員調(diào)節(jié)死亡信號(hào)，并導(dǎo)致線粒體膜間隙釋放促凋亡分子，如cytochrome-c。cytochrome-c通過(guò)激活caspase-9 和 caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[22]。 Wu 等[23]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)-2a細(xì)胞被DEX處理后，可減弱I/R誘導(dǎo)的Bax蛋白從胞質(zhì)到線粒體的易位和降低線粒體膜電位，使細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，隨后在I/R處理的神經(jīng)-2a細(xì)胞中級(jí)聯(lián)激活caspase-9、caspase-3和caspase-6。表明DEX通過(guò)內(nèi)在的Bax-mitochondria-cytochrome c-caspase途徑，對(duì)I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 激活ERK1/2信號(hào)通路 腦缺血可引發(fā)ERK1/2信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使大腦適應(yīng)缺血性損傷。有研究表明，ERK1/2信號(hào)通路會(huì)影響海馬CA1錐體神經(jīng)元I/R后的凋亡[24]。Hu等[25]發(fā)現(xiàn)，DEX可通過(guò)α2-腎上腺素受體調(diào)控與5-HTR偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因，且通過(guò)紋狀體多巴胺神經(jīng)元中ERK1/2信號(hào)通路調(diào)節(jié)組蛋白H3的乙?；?，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Wang等[26]在蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)作后即刻或2 h，使用DEX2 d后評(píng)估神經(jīng)學(xué)結(jié)果。發(fā)現(xiàn)DEX治療后減弱了蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的神經(jīng)功能評(píng)分的降低，抑制了腦水腫和血腦屏障通透性的增加，增加了活化的ERK。而這種針對(duì)SAH的神經(jīng)保護(hù)作用是由ERK介導(dǎo)的。

2.4 抑制Notch/NF-κB信號(hào)通路 Notch和NFκB信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。Notch和NF-κB信號(hào)通路具有許多共同的特征：兩者都被常見(jiàn)的刺激如 TNF-α 和缺氧激活；活化的 Notch（NICD）和 NF-κB通過(guò)調(diào)節(jié)SMRT/N-COR等輔助因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄；兩者調(diào)節(jié)相似的靶基因，如 IκBalpha。因此，推測(cè) Notch 和 NF-κB 信號(hào)通路在大腦發(fā)育中可能協(xié)同調(diào)控干細(xì)胞更新和分化[27]。Liu等[28]用暴露于氧糖剝奪（OGD）環(huán)境的PC12細(xì)胞建立局部缺血模型，發(fā)現(xiàn)DEX顯著增加了OGD處理的PC12細(xì)胞的細(xì)胞活力，并降低細(xì)胞凋亡及Bax/Bcl-2比率，改善了LDH、MDA、SOD和GSH-Px的變化以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的減少。Notch/NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶被OGD上調(diào)，而上調(diào)被DEX降低。另外，Notch或NF-κB抑制劑可以增強(qiáng)DEX對(duì)OGD誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的作用。最后，在原代神經(jīng)元細(xì)胞中，驗(yàn)證了DEX的保護(hù)作用。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，DEX對(duì)OGD誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用取決于其抗凋亡、抗氧化活性和抑制Notch/NF-κB活化。

2.5 激活線粒體ATP敏感K+（mitoKATP）通道 有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦線粒體中富含活性mitoKATP，在腦保護(hù)中起關(guān)鍵作用，其調(diào)節(jié)作用與心臟和肝臟調(diào)節(jié)mitoKATP性質(zhì)相同[29]。隨后，Shimizu等[30]研究了mitoKATP通道的選擇性開(kāi)放劑二氮嗪對(duì)Wistar大鼠MCAO后腦損傷的影響，證實(shí)mitoKATP通道的開(kāi)放對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。近期，Yuan等[31]也發(fā)現(xiàn)，mitoKATP通道的激活可能有助于DEX發(fā)揮對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。

3 小結(jié)

DEX由于其獨(dú)特的藥理特點(diǎn)，現(xiàn)已作為麻醉輔助藥，廣泛用于各類手術(shù)的臨床麻醉。DEX的應(yīng)用不僅能減少相關(guān)麻醉藥的用量，獲得較為穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，并且還具有明顯的腦保護(hù)效應(yīng)，但DEX腦保護(hù)效應(yīng)的劑量、使用方法及其作用機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步深入研究。揭示DEX的腦保護(hù)效應(yīng)及其機(jī)制，對(duì)圍手術(shù)期腦保護(hù)策略的制定和應(yīng)用具有重要意義。