趙 博，李 樂，盧錫華

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院麻醉科，鄭州 450008)

由于大腦對(duì)缺氧和缺血極其敏感，故圍手術(shù)期腦缺血/缺氧成為導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)延遲和死亡的重要危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)術(shù)后譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也影響著患者身心健康。因此，圍手術(shù)期保護(hù)腦組織免受損傷能有效加速患者術(shù)后康復(fù)。而右美托咪定作為是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，它對(duì)α2受體具有強(qiáng)效和高選擇性，α2∶α1比例為1 620 ∶1，其主要應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房，也可應(yīng)用于圍手術(shù)期的鎮(zhèn)靜、輔助鎮(zhèn)痛治療，還能減少術(shù)后惡心、嘔吐和譫妄的發(fā)生，具有潛在的器官保護(hù)作用。作為一種輔助治療藥物，右美托咪定在發(fā)揮鎮(zhèn)靜、輔助鎮(zhèn)痛的同時(shí)不伴有明顯的呼吸抑制，這是其他常用鎮(zhèn)靜劑(苯二氮類藥物、丙泊酚和阿片類藥物)所不具有的。在麻醉和手術(shù)期間，血管壓迫、牽拉均可能引起血壓波動(dòng)，加重出血，甚至引起動(dòng)脈瘤破裂，導(dǎo)致腦缺血和缺氧。而右美托咪定具有血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可輔助穩(wěn)定循環(huán)，其作用發(fā)揮可能是由藥物的外周血管收縮和交感神經(jīng)特性引起。另外，右美托咪定也可通過激活藍(lán)斑中心突觸前和突觸后α2受體誘導(dǎo)類似自然睡眠的無意識(shí)狀態(tài)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。近年來，研究表明右美托咪定可通過一些通路及分子發(fā)揮腦保護(hù)作用，從而達(dá)到減輕圍手術(shù)期腦缺血/缺氧損傷，降低術(shù)后譫妄、POCD發(fā)生率，加速康復(fù)的目的[1-8]?，F(xiàn)就右美托咪定腦保護(hù)的研究進(jìn)展予以綜述，以為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 圍手術(shù)期腦缺血/缺氧機(jī)制

由于腦血流量約占心臟每搏輸出量的1/6，氧耗占全身總耗氧量的20%，故大腦對(duì)缺血/缺氧非常敏感。圍手術(shù)期腦損傷主要由腦缺血/缺氧導(dǎo)致，長(zhǎng)時(shí)間的腦缺血/缺氧將導(dǎo)致腦細(xì)胞功能紊亂及不可逆性壞死，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦死亡。其中，圍手術(shù)期導(dǎo)致腦缺血的原因主要包括低血壓、腦血管痙攣或腦卒中、特殊手術(shù)(頸內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤切除術(shù)手術(shù))、特殊疾病及狀態(tài)(紅細(xì)胞增多癥、巨球蛋白血癥引起的血液黏稠度增高、口服藥物及血小板增多癥引起的血液高凝狀態(tài))。圍手術(shù)期腦缺氧的主要原因包括各種原因引起的肺通氣換氣障礙、心臟疾病導(dǎo)致的肺內(nèi)分流、低血紅蛋白、腦血流灌注不足。一旦出現(xiàn)腦缺血/缺氧，將引起氧化及氮化應(yīng)激反應(yīng)，興奮性氨基酸毒性，Ca2+超載，脫脂膜降解，線粒體能量代謝障礙，DNA損傷，炎癥反應(yīng)損傷，血腦屏障破壞，細(xì)胞凋亡等一系列損害[9]。因此，闡述圍手術(shù)期腦損傷的病理生理機(jī)制及開發(fā)有效的神經(jīng)保護(hù)干預(yù)策略(腦保護(hù)劑)具有重要意義。目前，對(duì)腦缺血/缺氧的機(jī)制研究已發(fā)展到分子與基因水平。有研究表明，腦損傷是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，當(dāng)大腦出現(xiàn)缺血/缺氧時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量活性氧類(氧陰離子、過氧化物等)，這些物質(zhì)的蓄積將損害細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等大分子，從而使細(xì)胞膜被破壞，酶類失活，細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同時(shí)，一些酶類也會(huì)介導(dǎo)缺血導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1在腦缺血時(shí)可通過促進(jìn)活性氧類生成導(dǎo)致大腦損傷[10]。此外腦缺血/缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的線粒體會(huì)出現(xiàn)能量代謝障礙，ATP生成減少，Na+，K+-ATP酶功能下降，水鈉潴留，細(xì)胞水腫漲破；同時(shí)Na+，K+-ATP酶功能下降導(dǎo)致的K+水平變化會(huì)激活Ca2+通道，促使大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的大量Ca2+進(jìn)入線粒體內(nèi)引起Ca2+超載，促使大量自由基和一氧化氮產(chǎn)生，從而介導(dǎo)氧化或氮化應(yīng)激反應(yīng)。另外，線粒體內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致線粒體功能降低促使細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活胱天蛋白酶(caspase)3及其相關(guān)的caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷DNA，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。且腦缺血/缺氧也會(huì)促進(jìn)炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1B、IL-6、IL-8、環(huán)加氧酶2等]水平升高，這些因子協(xié)同其他炎性代謝產(chǎn)物趨化白細(xì)胞至損傷區(qū)域，產(chǎn)生炎性損傷。其中，TNF-α、IL-1B會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，間接損傷腦組織。因此，腦缺血/缺氧損傷的主要機(jī)制為以氨基酸興奮性毒性、氧化和氮化應(yīng)激等為契機(jī)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主導(dǎo)，炎癥反應(yīng)引起損傷與線粒體功能障礙為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而引起腦細(xì)胞功能紊亂及不可逆性壞死。另外，酸中毒、Ca2+超載、血腦屏障破壞后的腦水腫等繼發(fā)性損傷對(duì)腦缺血/缺氧損傷的惡化具有很大的促進(jìn)作用[11]。

2 圍手術(shù)期腦缺血/缺氧的信號(hào)通路

圍手術(shù)期腦缺血/缺氧是一個(gè)復(fù)雜的損傷過程，其涉及的損傷機(jī)制和參與的信號(hào)通路相當(dāng)廣泛，包括核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路、p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt) 信號(hào)通路、AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號(hào)通路等。其中，線粒體凋亡途徑、MAPK信號(hào)通路和NF-κB 信號(hào)通路對(duì)腦缺血/缺氧損傷影響最大，尤其是線粒體凋亡途徑，在整個(gè)腦缺血過程中危害最大，也是腦缺血治療的難點(diǎn)。隨著對(duì)腦缺血/缺氧治療研究的不斷深入，MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路率先成為腦保護(hù)的重要突破點(diǎn)[1，3，12-13]。

3 右美托咪定與腦缺血/缺氧損傷

3.1右美托咪定對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞腦保護(hù)的影響 右美托咪定既可作為重癥監(jiān)護(hù)病房重癥患者的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜劑，也可作為手術(shù)患者的有效麻醉佐劑。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以改善大鼠短暫的全腦或局灶性腦缺血后的神經(jīng)元存活率，靜脈給藥時(shí)右美托咪定可通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化在腦缺血介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中起重要的保護(hù)作用[14]。同時(shí)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)右美托咪定減少谷氨酸激動(dòng)劑誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡與星形膠質(zhì)細(xì)胞中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)增加有關(guān)[15]。這些結(jié)果表明，右美托咪定預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用與腦缺血再灌注損傷期間星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能和α2腎上腺素能受體表達(dá)有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用涉及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2，其不依賴于α2腎上腺素能受體[16]。右美托咪定通過上調(diào)海馬ERK1/2表達(dá)刺激膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，使神經(jīng)元免受氧糖剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性傷害，且可通過抑制ERK來減弱這種作用[17-18]。然而，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)500 ng/mL右美托咪定可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞中的α2腎上腺素能受體激活ERK1/2的磷酸化來達(dá)到對(duì)腦缺血性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用[16]。這表明，右美托咪定神經(jīng)保護(hù)既與α2腎上腺素能受體表達(dá)有關(guān)，還涉及磷酸化ERK1/2的表達(dá)，但僅限于動(dòng)物模型，由于動(dòng)物模型不能概括體內(nèi)模型的所有方面，所以應(yīng)通過體內(nèi)研究進(jìn)一步鑒定右美托咪定在來自腦缺血組織的星形膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。Luo等[19]對(duì)行開顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)前10 min泵注右美托咪定1 μg/kg，術(shù)中維持劑量為0.4 μg/(kg·h)能降低血清IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶、丙二醛、和S100β神經(jīng)元特異性烯醇化酶的表達(dá)水平，而術(shù)后24 h超氧化物歧化酶水平明顯升高。這僅證明右美托咪定能穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，減輕炎癥反應(yīng)，抑制自由基的產(chǎn)生，對(duì)開顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者的腦保護(hù)具有重要作用。但未闡述右美托咪定對(duì)腦缺血組織的星形膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用。

3.2右美托咪定對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)腦缺血再灌注的保護(hù)途徑很多，如右美托咪定可通過激活PI3K/Akt和ERK1/2通路及誘導(dǎo)下游糖原合成酶激酶-3β的磷酸化來減輕瞬時(shí)局灶性缺血再灌注大鼠的腦損傷[2]；也可以通過增加缺血再灌注后的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而減輕腦損傷[20]；還可通過抑制膠原纖維酸性蛋白、Toll樣受體4和NF-κB表達(dá)，增加β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白的表達(dá)來抑制Toll樣受體4/NF-κB通路，驅(qū)動(dòng)Toll樣受體4/β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白信號(hào)通路，減輕缺血再灌注炎癥損傷，繼而起到腦保護(hù)的作用[1]。另外，右美托咪定預(yù)處理可通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)對(duì)大鼠窒息性心搏驟停后全腦缺血損傷起保護(hù)作用[21]，且還對(duì)磷酸化AMPK信號(hào)通路介導(dǎo)的腦缺血損傷具有抗炎作用[1]。有學(xué)者通過不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控靶向Wnt1基因，促進(jìn)右美托咪定對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的腦保護(hù)作用[22]。以上研究表明，右美托咪定通過減輕小鼠缺血再灌注的炎癥損傷發(fā)揮腦保護(hù)作用，且信號(hào)通路及途徑很多，但在因受倫理影響，其在臨床研究較少，未來需要大量臨床研究證實(shí)。

3.3右美托咪定對(duì)腦出血損傷的保護(hù)機(jī)制 在腦出血大鼠中，右美托咪定通過增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)和抑制細(xì)胞凋亡來減輕短期和空間學(xué)習(xí)記憶的損害[23]。同時(shí)，右美托咪定也可通過抑制細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，降低再灌注損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞中caspase-9的活性，進(jìn)而減少caspase-9誘導(dǎo)的caspase-6和caspase-3級(jí)聯(lián)啟動(dòng)，減輕降解細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白(核纖層蛋白和核有絲分裂蛋白)對(duì)細(xì)胞活動(dòng)和功能的影響，繼而發(fā)揮腦保護(hù)作用[24]。此外，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定也可通過激活大鼠中的MAPK信號(hào)通路抵抗蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦損傷[25]。但有關(guān)右美托咪定預(yù)處理對(duì)腦出血保護(hù)的研究較少，其機(jī)制尚未完全明確，仍需大量研究證實(shí)。

3.4右美托咪定在腦缺血/缺氧損傷中的應(yīng)用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，1～100 μg/kg右美托咪定可能在腦缺血期間具有神經(jīng)保護(hù)作用[26]。陳志輝等[27]也發(fā)現(xiàn)，在顱內(nèi)占位手術(shù)中，右美托咪定預(yù)處理能在圍手術(shù)期提高腦氧攝取率，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)水平，降低術(shù)后S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、乳酸、腦型肌酸激酶同工酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標(biāo)水平，以減輕麻醉及手術(shù)的腦損傷作用。有學(xué)者對(duì)多個(gè)國(guó)家412例進(jìn)行顱腦手術(shù)患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定術(shù)前首劑量應(yīng)用加術(shù)中維持能穩(wěn)定圍手術(shù)期血壓，提高患者生存率，具有很好的腦保護(hù)作用[28]。另有研究表明，右美托咪定可通過減少TNF-α、IL-6、S100-β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、皮質(zhì)醇等炎癥介質(zhì)的釋放，維持超氧化物歧化酶水平，并通過降低術(shù)后第1天的C反應(yīng)蛋白水平來減輕缺血性腦損傷，進(jìn)而起到腦保護(hù)作用。針對(duì)應(yīng)激反應(yīng)，右美托咪定可降低平均動(dòng)脈壓與心率及維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定，而對(duì)腦氧代謝無明顯影響[29]。然而，李新春等[30]在研究中將40例顱腦損傷擬行開顱手術(shù)的患者分為三組，三組患者在麻醉誘導(dǎo)前使用0.5 μg/kg右美托咪定，術(shù)中分別持續(xù)泵注0.3、0.5、0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，結(jié)果顯示不同劑量的右美托咪定均能降低腦氧代謝，對(duì)顱腦損傷患者有腦保護(hù)作用。在一定范圍內(nèi)，腦氧代謝下降程度與右美托咪定升高程度相一致[30]。可見，雖然右美托咪定可通過抑制炎癥反應(yīng)，減少應(yīng)激反應(yīng)來對(duì)腦缺血/缺氧損傷起保護(hù)作用，但其能否降低腦氧代謝仍需進(jìn)一步探索。

4 右美托咪定對(duì)麻醉藥物引起的腦損傷保護(hù)

4.1異氟烷誘導(dǎo)的腦損傷 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕異氟烷誘導(dǎo)的新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[31]。然而，在發(fā)育的大腦中這種作用機(jī)制仍不清楚。有學(xué)者就右美托咪定對(duì)異氟烷麻醉大鼠的神經(jīng)保護(hù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用可能與MAPK信號(hào)通路有關(guān)，且右美托咪定預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)異氟烷誘導(dǎo)的c-Jun氨基端激酶、p38MAPK和NF-κB磷酸化增加，Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)增加，Bcl-2表達(dá)減少和Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白比值降低[26]。此外，p38MAPK抑制劑SB203580和c-Jun氨基端激酶抑制劑SP600125降低異氟烷誘導(dǎo)的裂解的caspase-3的水平和Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白比率，這證明右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用可能與MAPK信號(hào)通路有關(guān)。雖然右美托咪定預(yù)處理增加了ERK1/2磷酸化，ERK1/2磷酸化在異氟烷暴露期間受到抑制，但ERK1/2抑制劑U0126并未逆轉(zhuǎn)右美托咪定誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究表明，c-Jun氨基端激酶和p38MAPK途徑參與右美托咪定對(duì)異氟烷的神經(jīng)保護(hù)作用[13]。Sanders等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與1 μg/kg或10 μg/kg 右美托咪定相比，25 μg/kg右美托咪定通過減少發(fā)育大鼠腦中異氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提供最大的神經(jīng)保護(hù)作用。而75 μg/kg右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用能達(dá)到25 μg/kg的3倍[31]。其機(jī)制是通過抑制caspase-3活化，從而減少海馬CA1區(qū)和DG區(qū)TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞，顯著逆轉(zhuǎn)異氟烷誘導(dǎo)的新生大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡。另有研究證明，右美托咪定預(yù)處理對(duì)長(zhǎng)時(shí)間暴露于異氟烷的神經(jīng)具有保護(hù)作用且呈劑量依賴性[32]。以上研究表明，異氟烷可通過激活p38MAPK和NF-κB通路引起神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而右美托咪定通過其抗炎作用來改善異氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。右美托咪定在體外和體外均有抗細(xì)胞凋亡作用，但研究發(fā)現(xiàn)它不能完全減輕異氟烷誘導(dǎo)的皮質(zhì)損傷[31]。

4.2七氟烷引起的腦損傷 關(guān)于七氟烷對(duì)大腦的影響，Shen等[33]研究發(fā)現(xiàn)，每天接觸七氟烷2 h，持續(xù)3 d可誘導(dǎo)新生小鼠的認(rèn)知障礙和神經(jīng)炎癥，而抗感染治療能改善七氟烷誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。研究表明，出生7 d的大鼠暴露于臨床相關(guān)劑量的七氟烷(2.5%)6 h后將在幾個(gè)腦區(qū)引起廣泛的細(xì)胞凋亡，在暴露于七氟烷期間，共同施用右美托咪定(1 μg/kg)發(fā)揮了顯著的神經(jīng)保護(hù)作用；然而，以5 μg/kg 或更高劑量的右美托咪定與七氟烷共同使用會(huì)增加死亡率[34]。但以上實(shí)驗(yàn)均只研究了新生大鼠海馬的急性效應(yīng)，需要進(jìn)一步研究長(zhǎng)期效應(yīng)并測(cè)試右美托咪定預(yù)處理對(duì)七氟烷誘導(dǎo)的其他腦區(qū)損傷和認(rèn)知功能障礙的影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受七氟烷麻醉的老年患者POCD發(fā)生率較高[35]。一項(xiàng)對(duì)120例七氟烷全身麻醉老年患者進(jìn)行的研究表明，右美托咪定可通過降低血漿TNF-α和IL-6水平來降低七氟烷全身麻醉老年患者POCD的發(fā)生率，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[36]。但是目前研究較少，需大量動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索。

4.3丙泊酚引起的腦損傷 除異氟烷、七氟烷外，丙泊酚麻醉也可能在發(fā)育的大腦中引起神經(jīng)變性并損害動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。研究表明，孕鼠麻醉時(shí)麻醉使胎鼠腦組織中的caspase-3活化增加217%，皮質(zhì)中的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)增加40%，丘腦中的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)增加270%；而使用5 μg/kg的右美托咪定處理可顯著降低丙泊酚誘導(dǎo)的胎兒腦內(nèi)暴露于丙泊酚的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和離子鈣結(jié)合適配器分子1蛋白水平，從而減輕丙泊酚麻醉誘導(dǎo)的胎兒大腦神經(jīng)元損傷[37]。目前，有關(guān)丙泊酚的基礎(chǔ)研究及臨床研究較少，仍需要更多的證據(jù)去證明右美托咪定對(duì)丙泊酚引起腦損傷的保護(hù)作用。

5 右美托咪定對(duì)POCD的影響

POCD發(fā)生在20%～50%的術(shù)后患者中，且老年患者及血管疾病和心力衰竭患者的患病率較高。同時(shí)，POCD與許多不良后果相關(guān)，如住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院率增加和患者死亡率升高。越來越多的證據(jù)表明，右美托咪定可預(yù)防POCD，這可能與其抑制神經(jīng)元凋亡和抗炎作用有關(guān)[7，38-39]。研究表明，右美托咪定不僅具有鎮(zhèn)靜作用，還對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)具有很大的調(diào)節(jié)作用[40-41]。有學(xué)者對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以改善術(shù)后長(zhǎng)期空間記憶，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥細(xì)胞因子釋放和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，恢復(fù)術(shù)后cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A表達(dá)，通過神經(jīng)元內(nèi)p38MAPK通路促進(jìn)術(shù)后7 d的神經(jīng)發(fā)生達(dá)到改善POCD的作用[42]。另有研究表明，右美托咪定也可通過抑制γ-氨基丁酸受體，調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A-cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路來保護(hù)大鼠免于POCD；同時(shí)，右美托咪定預(yù)處理可減少小鼠手術(shù)過程中TNF-α、IL-6、去乙?；?和NF-κB的表達(dá)，從而顯著減少POCD的發(fā)生[43-44]。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于股骨頭置換的老年患者，右美托咪定可降低炎癥因子水平和丙泊酚用量，術(shù)后POCD發(fā)生率低，并呈劑量依賴性[4]。因此，需根據(jù)患者的病情選擇合適的劑量，避免劑量過大引起低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。同時(shí)，右美托咪定預(yù)處理也可有效降低冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、婦科手術(shù)、缺血性腦血管患者POCD的發(fā)生率，且無明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)[5-7]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在瓣膜置換術(shù)體外循環(huán)過程中，右美托咪定負(fù)荷量為0.5 μg/kg，并以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，以減輕體外循環(huán)后炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后腦損傷標(biāo)志物S100和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平，升高患者手術(shù)后的譫妄評(píng)分及POCD評(píng)分[45]。然而，一項(xiàng)使用右美托咪定作為腦保護(hù)劑進(jìn)行體外循環(huán)的研究顯示，在體外循環(huán)期間和術(shù)后第1天，雖然腦損傷標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶9水平降低，但術(shù)后7 d內(nèi)的認(rèn)知功能無差異[46]。目前，有證據(jù)表明使用右美托咪定可以減少非心臟手術(shù)患者的POCD[6-7，44]。但在最全面的大型前瞻性試驗(yàn)中，支持使用右美托咪定預(yù)防POCD的證據(jù)較少[47]。另外，不建議執(zhí)業(yè)麻醉醫(yī)師使用右美托咪定作為一種佐劑，進(jìn)行POCD的預(yù)防。

6 右美托咪定對(duì)術(shù)后譫妄的影響

術(shù)后譫妄是外科手術(shù)患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為10%～60%[48]。研究發(fā)現(xiàn)，突觸后α2腎上腺素受體被證明可以增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)活動(dòng)，這是調(diào)節(jié)注意力和行為所固有的區(qū)域，且與譫妄的發(fā)病有關(guān)[46]。Su等[48]研究表明，非心臟手術(shù)患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房后以1 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定，可使術(shù)后譫妄發(fā)生率從23%降低至9%。另外，接受心臟手術(shù)的患者在圍手術(shù)期使用右美托咪定可明顯減少術(shù)后譫妄發(fā)生[4]。在局部麻醉接受髖關(guān)節(jié)手術(shù)的老年患者中，術(shù)中使用右美托咪定鎮(zhèn)靜也可降低術(shù)后譫妄或術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率[49-50]。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中丙泊酚的劑量是術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素之一[51]。而右美托咪定可顯著降低手術(shù)中的丙泊酚水平，降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，具有神經(jīng)保護(hù)作用[52]。然而，右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄并未在非選擇性手術(shù)中得到認(rèn)可。Deiner等[53]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定至手術(shù)結(jié)束進(jìn)入恢復(fù)室2 h并不能降低非心臟手術(shù)后5 d內(nèi)譫妄的發(fā)生率。另外一項(xiàng)對(duì)143例接受胸腔鏡肺切除手術(shù)患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)后以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定至手術(shù)結(jié)束，僅能減少術(shù)后3 d內(nèi)的躁動(dòng)，并不降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率[54]。目前，術(shù)后譫妄的原因復(fù)雜多樣，右美托咪定能否預(yù)防作用于術(shù)后譫妄有待進(jìn)一步研究，同時(shí)右美托咪定應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后譫妄的劑量也有待研究，故不建議使用右美托咪定進(jìn)行術(shù)后譫妄的預(yù)防。

7 小 結(jié)

無論是在動(dòng)物模型還是臨床研究中右美托咪定定均具有腦保護(hù)作用，但其具體機(jī)制尚未完全明確。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，右美托咪定可通過很多通路作用于大鼠大腦發(fā)揮腦保護(hù)作用，如PI3K/Akt、NF-κB、MAPK信號(hào)通路等；同時(shí)也有很多大分子物質(zhì)參與右美托咪定的腦保護(hù)作用，如Bcl-2相關(guān)X蛋白、Bcl-2、Bcl-1、c-Jun氨基端激酶、caspase蛋白家族等。但腦缺血/缺氧機(jī)制較為復(fù)雜，仍有很多信號(hào)通路的分子機(jī)制尚未闡明，且這些機(jī)制與信號(hào)通路之間是否存在某種相互作用或關(guān)系仍有待進(jìn)一步探索。臨床研究表明，右美托咪定可通過減少炎癥介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放，維持顱內(nèi)血壓平衡，減輕缺血性腦損傷，對(duì)腦保護(hù)起作用[13,22-23]。右美托咪定也能降低早期POCD及術(shù)后譫妄的發(fā)生率，但仍需大量前瞻性研究證實(shí)。未來，應(yīng)進(jìn)一步明確右美托咪定的腦保護(hù)機(jī)制，同時(shí)需大量多中心前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)右美托咪定的腦保護(hù)作用，以增加圍手術(shù)期患者的用藥安全。