鄭 航 趙 勇

臨床研究中的倫理原則貫穿了臨床研究整個(gè)過(guò)程，包括研究結(jié)束以后。隨著臨床研究的工業(yè)化和全球化，關(guān)于臨床研究結(jié)束以后的受試者獲益問(wèn)題變得日益突出，而目前在國(guó)內(nèi)卻少被關(guān)注，沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。本文基于這一問(wèn)題的歷史背景，分析其相關(guān)倫理原則的發(fā)展演變，為我國(guó)的臨床研究規(guī)范化發(fā)展以及倫理審查能力建設(shè)提供參考。

1 《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》相關(guān)條款的發(fā)展

臨床研究結(jié)束后的受試者繼續(xù)獲益問(wèn)題實(shí)質(zhì)上涉及到公正原則。臨床研究受試者在參加研究中承擔(dān)了風(fēng)險(xiǎn)，如果研究干預(yù)措施被證實(shí)對(duì)受試者是有益的，那么受試者就應(yīng)該在研究結(jié)束后繼續(xù)獲益，否則是有違公正原則的。

早期的藥物臨床研究多由歐美發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)起，產(chǎn)品上市后也多在發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體系內(nèi)銷(xiāo)售。由于發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體之間比較均衡的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療衛(wèi)生保障水平，藥物臨床研究的受試人群和上市后藥品的銷(xiāo)售人群可以保持基本一致，并且由于發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體之間的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)，藥品上市的時(shí)間差異也不大。但是隨著在發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行臨床研究的成本越來(lái)越高，工業(yè)化臨床研究開(kāi)始走向全球化，越來(lái)越多的跨國(guó)藥企和研究者選擇在發(fā)展中國(guó)家開(kāi)展藥物臨床研究，利用發(fā)展中國(guó)家廣泛的潛在受試人群以及臨床研究的低成本和相對(duì)薄弱的臨床研究管理。由此，關(guān)于臨床研究結(jié)束后的受試者獲益成為了一個(gè)日益突出的問(wèn)題。

這些新藥上市以后，一方面，在其專(zhuān)利保護(hù)期和市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)期內(nèi)，維持高昂的價(jià)格，發(fā)展中國(guó)家的人民很難負(fù)擔(dān)；另一方面，發(fā)展中國(guó)家的當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管政策和醫(yī)療衛(wèi)生保障體系也不利于這些價(jià)格高昂的專(zhuān)利藥品的市場(chǎng)準(zhǔn)入。最終導(dǎo)致為藥品研發(fā)貢獻(xiàn)了很大力量、承擔(dān)了很大風(fēng)險(xiǎn)的廣大發(fā)展中國(guó)家受試者卻享受不到研究藥物上市后的好處。他們無(wú)力購(gòu)買(mǎi)或購(gòu)買(mǎi)不到這些已被證實(shí)有效的新藥或獲得最佳治療方案。這顯然是不公平的，是經(jīng)濟(jì)全球化導(dǎo)致的發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)和利益分配不公正問(wèn)題在新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的反映。

為了強(qiáng)化臨床研究的受試者權(quán)益保護(hù)，特別是發(fā)展中國(guó)家的受試者保護(hù)，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)及世界衛(wèi)生組織于1982年聯(lián)合制訂發(fā)布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》(International Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects,CIOMS),并在1993年更新版本里首次提出了臨床研究結(jié)束以后的受試者繼續(xù)獲益問(wèn)題。

1993年版CIOMS基于《貝爾蒙報(bào)告》的公正原則，在其“準(zhǔn)則2：向未來(lái)受試者提供的基本信息”中，明確提到：“在評(píng)價(jià)疫苗、藥物或者其他產(chǎn)品的研究中，應(yīng)告訴受試者若這些產(chǎn)品經(jīng)證明是安全、有效的，應(yīng)讓受試者了解是否以及如何使用這些產(chǎn)品。應(yīng)告訴受試者在他們參加的研究結(jié)束后和產(chǎn)品得到普遍供應(yīng)許可期間能否繼續(xù)得到該產(chǎn)品，他們是會(huì)免費(fèi)得到該產(chǎn)品還是需要付費(fèi)?！盵1]正是這一條規(guī)定揭開(kāi)了關(guān)于研究結(jié)束后受試者繼續(xù)獲益的討論，并在此后引起了廣泛而持久的影響和爭(zhēng)議?？梢?jiàn)，1993年版的CIOMS已經(jīng)關(guān)注到了研究結(jié)束后的受試者獲益問(wèn)題，涉及到研究結(jié)束后受試者能否以及如何繼續(xù)獲益，是否需要付費(fèi)三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。但是本條款所指明的關(guān)于受試者在研究結(jié)束后繼續(xù)獲益的這種義務(wù)不是必需的。這一條款把研究結(jié)束后劃分為研究結(jié)束后產(chǎn)品上市前，以及產(chǎn)品得到普遍供應(yīng)許可期間兩個(gè)階段，對(duì)于這兩個(gè)不同階段來(lái)說(shuō)，其可能獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的。第一個(gè)階段的藥品仍然是研究藥物，其有效性和安全性還處于有待驗(yàn)證的過(guò)程中，潛在的風(fēng)險(xiǎn)更大，可能的獲益更不確定。

2002年版CIOMS在“準(zhǔn)則5 獲取知情同意：應(yīng)提供給未來(lái)研究受試者的基本信息”中進(jìn)一步明確提出：“在研究結(jié)束后，受試者將被告知總的研究發(fā)現(xiàn)，以及和個(gè)人特殊健康狀態(tài)有關(guān)的發(fā)現(xiàn)；當(dāng)研究結(jié)束且研究產(chǎn)品或干預(yù)措施已證明安全有效時(shí)，它們是否會(huì)提供給受試者，何時(shí)、如何提供，以及是否要付費(fèi)。”[2]此版本關(guān)于研究結(jié)束后的受試者獲益的倫理規(guī)定和1993年版的內(nèi)容實(shí)質(zhì)上基本一致，就是強(qiáng)調(diào)有義務(wù)告知、不強(qiáng)制提供。

2016年發(fā)布的最新版CIOMS里，在“附錄2 知情同意：前瞻性研究的基本信息”中的相應(yīng)表述是：“如何安排研究結(jié)束后的醫(yī)療護(hù)理，以及在多大程度上受試者能夠在研究結(jié)束后繼續(xù)得到有效的研究干預(yù)，以及他們是否需要為之付費(fèi)。”[3]這個(gè)表述相比于2002年版的表述更加簡(jiǎn)潔，實(shí)質(zhì)是一致的。另外，這一條款提出了“研究結(jié)束后的醫(yī)療護(hù)理”的概念，也就是把受試者在研究結(jié)束后的繼續(xù)獲益問(wèn)題納入了受試者作為患者的整個(gè)醫(yī)療護(hù)理體系考慮。

2 《赫爾辛基宣言》相關(guān)條款的發(fā)展

2000年版《赫爾辛基宣言》最早引入了《貝爾蒙報(bào)告》的公正原則，并首次對(duì)研究后的受試者繼續(xù)獲益問(wèn)題做出了反應(yīng)。其中第30條規(guī)定: “研究結(jié)束時(shí),應(yīng)該確保參加研究的每個(gè)患者受試者都能得到被研究證明的最佳預(yù)防、診斷和治療方法?！盵4]此條款實(shí)質(zhì)上是對(duì)1993年版本CIOMS“準(zhǔn)則2”的呼應(yīng)，但不同的是，本條款的立場(chǎng)是有義務(wù)確保研究結(jié)束后的受試者繼續(xù)獲益，這引起了極大的爭(zhēng)議。藥品監(jiān)管當(dāng)局和制藥企業(yè)提出了尖銳的質(zhì)疑：在研究結(jié)束后,誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)確保受試者繼續(xù)獲得治療？如果把這個(gè)責(zé)任落在申辦方的身上是不現(xiàn)實(shí)的。因?yàn)樗麄儫o(wú)力改變國(guó)家間發(fā)展水平的差異導(dǎo)致的醫(yī)療衛(wèi)生保障條件的差異，也無(wú)力落實(shí)在每一個(gè)國(guó)家實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的最佳干預(yù)措施。他們認(rèn)為給參加研究的受試者提供被證明最佳的治療是發(fā)展中國(guó)家當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生系統(tǒng)和監(jiān)管當(dāng)局的義務(wù)。

面對(duì)爭(zhēng)議,世界醫(yī)學(xué)會(huì)在2004年第55屆世界醫(yī)學(xué)會(huì)大會(huì)做出了正式回應(yīng)，對(duì)《赫爾辛基宣言》2000年版第30條規(guī)定做出澄清注釋:“必須在研究的計(jì)劃階段明確受試者在研究結(jié)束后獲得研究中確定的有益的預(yù)防、診斷和治療程序,或其他合適的醫(yī)療。研究結(jié)束后得到這些安排或其他醫(yī)療必須在研究方案中說(shuō)明,以便倫理審查委員會(huì)在審查過(guò)程中考慮這些安排?！盵5]對(duì)第30條的澄清注釋進(jìn)一步強(qiáng)化了關(guān)于利益分配公正的立場(chǎng)，要求在研究方案里就要明確說(shuō)明，并經(jīng)過(guò)倫理審查。但是這個(gè)澄清注釋沒(méi)有再使用“最佳干預(yù)措施”這個(gè)有爭(zhēng)議的詞語(yǔ)，而是代之以“研究中確定的有益干預(yù)措施或者其他合適的醫(yī)療”，這又在一定程度上平衡了藥企的關(guān)注點(diǎn)。但是此版修訂的澄清仍然沒(méi)有回答誰(shuí)來(lái)對(duì)這一系列安排負(fù)責(zé)的尖銳問(wèn)題，也就無(wú)法從根本上保證這一條款在實(shí)踐操作上的落實(shí)。

2008年版《赫爾辛基宣言》第33條進(jìn)一步就這個(gè)問(wèn)題做出了修訂：“研究結(jié)束時(shí), 參加研究的受試者應(yīng)被告知研究的結(jié)果,分享由此獲得的任何受益,例如獲得本次研究確定的有益干預(yù)措施或其他相應(yīng)的治療或受益?！盵5]與2000年版第30條和2004年的澄清注釋相比，2008年的第33條有兩點(diǎn)顯著改動(dòng)。第一點(diǎn)是增加了受試者對(duì)研究結(jié)果的知情權(quán)。第二點(diǎn)提出受試者應(yīng)該分享來(lái)自研究的“任何受益”,其范圍包含并不限于研究確定的有益干預(yù)措施或者其他相應(yīng)治療。將受試者可以分享的研究利益擴(kuò)大到“任何受益”是一把“雙刃劍”。一方面，發(fā)展中國(guó)家可以拿著這把劍向發(fā)達(dá)國(guó)家提出更多的利益主張,比如為實(shí)現(xiàn)本國(guó)受試者獲益而要求跨國(guó)企業(yè)縮短專(zhuān)利保護(hù)期、降低藥品售價(jià)等。但另一方面，發(fā)達(dá)國(guó)家也可以所謂的“任何受益”沒(méi)有明確所指, 逃避任何義務(wù)[5]。

2013年版《赫爾辛基宣言》第34條對(duì)此問(wèn)題做出了進(jìn)一步修訂：“試驗(yàn)開(kāi)始前，申辦方、研究者和試驗(yàn)所在國(guó)政府應(yīng)針對(duì)那些研究結(jié)束后對(duì)試驗(yàn)中業(yè)已證實(shí)的有益干預(yù)仍有干預(yù)需求的受試者，就如何獲取這些干預(yù)擬定條款。此信息必須在知情同意過(guò)程中向受試者公開(kāi)?！盵6]相比過(guò)去，2013年第34條體現(xiàn)了三大理念。第一，首次提出了申辦方、研究者和主辦國(guó)政府應(yīng)共同承擔(dān)使受試者在研究結(jié)束后繼續(xù)獲益的責(zé)任，并且要在研究開(kāi)展前確定。這就引入了多方共治、事前設(shè)計(jì)的科學(xué)理念，為這一條款的落實(shí)打下了基礎(chǔ)。第二，提出了在知情同意階段就要告知受試者這一權(quán)利以及相關(guān)的具體規(guī)定，而不是在研究結(jié)束后才告知受試者。這和第一點(diǎn)的邏輯是相同的，把受試者在研究開(kāi)始前納入到對(duì)這一條的認(rèn)知和落實(shí)中來(lái)。第三，沒(méi)有再明確地要求受試者在研究結(jié)束后繼續(xù)獲益的義務(wù)是必須的，而是需要“就如何獲取這些干預(yù)擬定條款”，這就和2002年版CIOMS的準(zhǔn)則5的規(guī)定內(nèi)容接近了。另外，2013年《赫爾辛基宣言》第34條刪除了關(guān)于“任何受益”和“其他合適的醫(yī)療”這樣的模糊不清的表述，改為“在試驗(yàn)中確定有益的干預(yù)措施”這一簡(jiǎn)單明確可操作的表述。

盡管如此，落實(shí)這一條仍非易事，需要申辦方、研究者和當(dāng)?shù)貒?guó)政府在研究設(shè)計(jì)階段就要協(xié)商達(dá)成關(guān)于受試者在研究結(jié)束后是否能夠繼續(xù)獲益的一致性意見(jiàn)以及如何繼續(xù)獲益的解決辦法，并在研究方案和知情同意書(shū)里做出相應(yīng)說(shuō)明。而當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)也應(yīng)該有足夠的能力對(duì)此做出審查，并在如果無(wú)法實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的假設(shè)下，從倫理上權(quán)衡在當(dāng)?shù)亻_(kāi)展該項(xiàng)臨床研究是否有充分的理由。

3 實(shí)踐與啟示

由于關(guān)于臨床研究結(jié)束后的受試者繼續(xù)獲益的倫理原則的爭(zhēng)議以及在操作上的復(fù)雜性，人用注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)發(fā)布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice, GCP)中并沒(méi)有明確的相關(guān)規(guī)定。在ICH的E6(R2)的原則2.2中提到：“在開(kāi)始一項(xiàng)試驗(yàn)前，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡該臨床試驗(yàn)對(duì)于個(gè)體受試者和社會(huì)的可預(yù)見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)、不便和預(yù)期的受益?！盵7]另外在ICH的E6(R2)的原則4.8.10關(guān)于知情同意書(shū)中應(yīng)向受試者提供的信息條款中提到：“可合理預(yù)見(jiàn)的受益，不存在預(yù)期的臨床受益時(shí)，受試者應(yīng)當(dāng)知道這一點(diǎn)?！盵7]雖然沒(méi)有明確指出，這兩處中提到的“可預(yù)期受益”應(yīng)該包括研究結(jié)束后的繼續(xù)受益。

在當(dāng)前實(shí)際操作中，部分外資藥企的臨床研究項(xiàng)目會(huì)在知情同意書(shū)中對(duì)研究結(jié)束后的繼續(xù)獲益問(wèn)題做出明確說(shuō)明，告知受試者是否以及如何在研究結(jié)束后繼續(xù)獲得有效治療。針對(duì)在臨床研究階段有確實(shí)獲益的受試者，特別是罕見(jiàn)病以及腫瘤等重癥患者，部分項(xiàng)目會(huì)在研究結(jié)束后持續(xù)贈(zèng)藥到疾病某階段甚至藥物上市，更多的是通過(guò)新的臨床研究形式實(shí)現(xiàn)對(duì)這些患者的贈(zèng)藥計(jì)劃。這類(lèi)以贈(zèng)藥為目的的新的臨床研究通常是在對(duì)原研究方案的修訂簡(jiǎn)化基礎(chǔ)上進(jìn)行的，在保障受試者獲益的同時(shí)，可以收集患者安全性數(shù)據(jù)，作為注冊(cè)上市的數(shù)據(jù)補(bǔ)充。

但是，藥品最終需要在當(dāng)?shù)貒?guó)注冊(cè)上市，并且以合理的價(jià)格為患者可及，才能得到廣泛而且持續(xù)的應(yīng)用，然而，長(zhǎng)期以來(lái)，進(jìn)口藥品在中國(guó)的上市普遍比國(guó)外慢，并且價(jià)格昂貴，很多患者難以承受，嚴(yán)重影響了中國(guó)的受試者及其代表的患者群體及時(shí)獲得最新的有效的治療手段，這實(shí)際上已經(jīng)成為影響中國(guó)的受試者在研究結(jié)束后繼續(xù)獲益的最重要因素。因此，從根本上講，解決研究結(jié)束后的受試者繼續(xù)獲益問(wèn)題需要申辦方藥企、臨床研究者和試驗(yàn)所在國(guó)政府多方共治、協(xié)同努力，讓好的進(jìn)口藥品盡快在受試者所在國(guó)家上市銷(xiāo)售，并且以合理價(jià)格讓受試者及其代表群體可獲得、可負(fù)擔(dān)。

過(guò)去的申辦方多以向藥監(jiān)當(dāng)局遞交一份研究報(bào)告作為一個(gè)臨床研究項(xiàng)目的結(jié)束點(diǎn)，而對(duì)于臨床研究結(jié)束后受試者的繼續(xù)獲益關(guān)注甚少。在當(dāng)前提倡將臨床研究從過(guò)去的以研究藥物為中心轉(zhuǎn)移到以受試者為中心的背景下，構(gòu)建臨床研究全生命周期管理的新理念，重視臨床試驗(yàn)結(jié)束后受試者繼續(xù)獲益的倫理問(wèn)題成為了大勢(shì)所趨。

隨著新藥注冊(cè)審評(píng)審批制度改革的深入推進(jìn)，中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進(jìn)入新時(shí)代。一方面，通過(guò)加快藥品審評(píng)審批，降低進(jìn)口藥品關(guān)稅，實(shí)施進(jìn)口藥品價(jià)格談判等措施，促進(jìn)外國(guó)藥品在中國(guó)的同步開(kāi)發(fā)、同步注冊(cè)、同步上市，并且為患者可獲得、可負(fù)擔(dān)；另一方面，也鼓勵(lì)更多的中國(guó)新藥研發(fā)走出國(guó)門(mén)，去發(fā)起國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，開(kāi)展國(guó)際注冊(cè)。在這樣的大背景下，回顧并分析關(guān)于臨床研究結(jié)束后的受試者繼續(xù)獲益問(wèn)題的產(chǎn)生背景以及倫理原則的發(fā)展歷程，對(duì)于促進(jìn)我國(guó)臨床研究規(guī)范化發(fā)展，提升倫理審查能力具有重要意義。