譚志剛 蔣宇鋼

腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是通過(guò)立體定向技術(shù)將刺激電極植入腦內(nèi)特定核團(tuán)，并同時(shí)在體表植入脈沖發(fā)生器(implantable pulse generator,IPG)以連接電極腦外端，發(fā)射可調(diào)節(jié)的電脈沖刺激神經(jīng)核團(tuán)，達(dá)到控制和改善癥狀的治療技術(shù)。DBS不會(huì)對(duì)腦組織造成永久損害，且可根據(jù)患者癥狀變化調(diào)節(jié)參數(shù)來(lái)控制癥狀，基本已經(jīng)取代了核團(tuán)毀損技術(shù)。該技術(shù)1987年首次用于特發(fā)性震顫的治療，取得鼓舞人心的效果，隨后逐步擴(kuò)展到中晚期帕金森病、肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的治療。我國(guó)北京天壇醫(yī)院王忠誠(chéng)院士于1998年指導(dǎo)實(shí)施了國(guó)內(nèi)首例DBS手術(shù)治療帕金森病[1]，經(jīng)歷20多年發(fā)展，DBS在治療功能性神經(jīng)外科疾病，尤其是運(yùn)動(dòng)障礙性疾病方面取得了較快發(fā)展。DBS治療中晚期帕金森病、肌張力障礙疾病、特發(fā)性震顫等疾病的療效獲得業(yè)內(nèi)共識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)分別就DBS治療肌張力障礙、帕金森及術(shù)后程控撰寫了中國(guó)專家共識(shí)。國(guó)內(nèi)開展DBS手術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)從僅有少數(shù)幾個(gè)北上廣大的神經(jīng)外科中心擴(kuò)展到各大醫(yī)學(xué)院校附屬三甲醫(yī)院、省市三甲醫(yī)院，甚至部分縣級(jí)醫(yī)院也“磨拳擦掌”，已經(jīng)開展或準(zhǔn)備開展。DBS治療的疾病譜也有擴(kuò)大的趨勢(shì)。DBS技術(shù)的推廣能使更多適合手術(shù)的患者獲益，但在其應(yīng)用過(guò)程中也存在一些新的問(wèn)題和亂象，有必要對(duì)臨床應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的新老問(wèn)題展開討論，尤其是部分涉及醫(yī)學(xué)倫理的問(wèn)題，以進(jìn)一步規(guī)范DBS的臨床應(yīng)用和臨床研究，保護(hù)患者和醫(yī)務(wù)工作者的權(quán)益。

1 不可忽視手術(shù)的并發(fā)癥

相對(duì)于開顱手術(shù)而言，DBS手術(shù)屬于通常意義上的微創(chuàng)手術(shù)，隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，手術(shù)的并發(fā)癥率處于較低水平。但微創(chuàng)不是無(wú)創(chuàng)，更不等同于無(wú)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥包括三類：(1)手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥：嚴(yán)重并發(fā)癥主要出現(xiàn)在顱內(nèi)，包括顱內(nèi)出血、腦梗塞、顱內(nèi)積氣、癲癇、電極位置不佳等，這類并發(fā)癥一旦出現(xiàn)輕則影響手術(shù)效果，重則可能危及患者生命。Fenoy課題組[2]統(tǒng)計(jì)了728例接受DBS手術(shù)的患者資料，術(shù)后無(wú)癥狀腦實(shí)質(zhì)出血的發(fā)生率為0.5%，無(wú)癥狀腦室內(nèi)出血為0.3%，癥狀性腦實(shí)質(zhì)出血和腦室內(nèi)出血發(fā)生率為1.7%、0.4%，其中有1.7%的患者出現(xiàn)偏癱或意識(shí)障礙。(2)植入材料相關(guān)并發(fā)癥，包括裝置外露、顱內(nèi)感染、導(dǎo)線斷裂、囊袋血腫、異物感等。這類并發(fā)癥過(guò)可以通過(guò)清創(chuàng)、抗感染治療、更換裝置等治愈，嚴(yán)重時(shí)也面臨被迫去除所有植入材料的可能。(3)神經(jīng)刺激相關(guān)并發(fā)癥，包括感覺異常、異動(dòng)癥、肌張力障礙、頭痛、胸悶、復(fù)視、抑郁躁狂等。多為非目標(biāo)性刺激癥狀，主要原因是電極位置欠佳或靶點(diǎn)/參數(shù)選擇不合適，是發(fā)生率最高的并發(fā)癥類型。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道因刺激導(dǎo)致的暴躁傷人毀物的個(gè)例[3]。與刺激相關(guān)并發(fā)癥可以通過(guò)調(diào)整電極位置、變換刺激觸點(diǎn)、調(diào)整刺激參數(shù)等得到改善或消除。

2 充分關(guān)注手術(shù)的安全性

安全性和有效性是包括DBS手術(shù)在內(nèi)的所有手術(shù)的基本要求之一。神經(jīng)外科醫(yī)生不可選擇性關(guān)注和宣傳DBS的療效而忽視手術(shù)的安全性的挑戰(zhàn)。DBS手術(shù)的安全性源自對(duì)手術(shù)全程的管控：術(shù)前對(duì)患者的嚴(yán)格評(píng)估篩選、術(shù)中細(xì)致的操作、術(shù)后患者自身對(duì)設(shè)備的保護(hù)。

以DBS治療帕金森病為例，對(duì)有意向的患者首先應(yīng)確定診斷，帕金森患者早期多對(duì)藥物反應(yīng)好，故不建議過(guò)早(在“蜜月期”內(nèi))接受DBS，同樣太晚期患者生活自理能力差，并發(fā)癥多，手術(shù)的作用也大打折扣?；颊哧P(guān)期(患者關(guān)期是指抗帕金森藥物藥效過(guò)去的時(shí)期，是一個(gè)比較通行的說(shuō)法，相對(duì)應(yīng)的是“開期”，指藥物起效的時(shí)期)處于Hoehn-Yahr 2.5期～4期是合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，要求患者對(duì)多巴胺沖擊試驗(yàn)改善率≥30%，同時(shí)需排除嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重精神性疾病的不適宜手術(shù)情形[4]。DBS手術(shù)過(guò)程復(fù)雜，主要包括安裝定向框架、術(shù)中磁共振/CT定位、植入電極、術(shù)中測(cè)試、植入脈沖發(fā)生器、連接電極和脈沖發(fā)生器。步驟繁瑣，每一步還涉及許多細(xì)節(jié)和精細(xì)操作，只有經(jīng)過(guò)專門學(xué)習(xí)和訓(xùn)練的神經(jīng)外科醫(yī)生才能勝任手術(shù)。DBS手術(shù)也是一個(gè)團(tuán)隊(duì)工作，要求麻醉醫(yī)生、影像醫(yī)生、護(hù)理人員密切配合。圍手術(shù)期維持血壓穩(wěn)定、使用可視化的核團(tuán)定位方法、器械護(hù)士的密切配合是提高安全性的重要保證。手術(shù)順利的情況下，術(shù)后患者需注意保持設(shè)備的安全運(yùn)行，注意及時(shí)給電池充電，遠(yuǎn)離強(qiáng)磁場(chǎng)環(huán)境，DBS設(shè)備在強(qiáng)磁場(chǎng)環(huán)境下可能會(huì)突然關(guān)機(jī)，所以DBS術(shù)后患者在進(jìn)出安檢門前、行磁共振檢查前應(yīng)向工作人員說(shuō)明情況，做好關(guān)機(jī)準(zhǔn)備。Nutt等[5]曾報(bào)道1例接受DBS的帕金森患者，在未關(guān)機(jī)的情況下于口腔科接受脈沖射頻治療，導(dǎo)致中腦損傷而成為植物人。

3 嚴(yán)格掌握手術(shù)指征，慎重對(duì)待擴(kuò)大治療范圍

經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，DBS技術(shù)已經(jīng)成為治療中晚期帕金森病、肌張力障礙、特發(fā)性震顫等運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的主要療法。臨床醫(yī)生和設(shè)備研發(fā)人員并不滿足于DBS在上述疾病治療上的良好治療效果，他們開始研究推動(dòng)DBS能否在更多的疾病上發(fā)揮作用。相關(guān)研究表明，對(duì)于臨床上藥物治療效果欠佳的難治性癲癇、抑郁癥、老年癡呆等可能有潛在的治療效果。癲癇患者中約有20%～30%為藥物難治性癲癇[6]，對(duì)于這類如能找到明確的癲癇灶，首選手術(shù)切除癲癇灶治療，但對(duì)于癲癇灶不明確或癲癇處于發(fā)作的患者，治療比較棘手。研究表明，DBS可通過(guò)提供電刺激改變癲癇網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在電生理特點(diǎn)，增加癲癇發(fā)作的閾值，產(chǎn)生抗癲癇作用[7]。Papze環(huán)路在癲癇的起源和傳播中發(fā)揮重要作用，DBS治療難治性癲癇的靶點(diǎn)多采用Papze環(huán)路中的丘腦前核[8]。Fridley等[9]發(fā)現(xiàn)以丘腦前核為靶點(diǎn)治療藥物難治性癲癇能顯著減少癲癇發(fā)作，隨訪2年以上，癲癇發(fā)作平均減少70.4%。阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)，又叫原發(fā)性老年癡呆，是一類以記憶力減退、認(rèn)知和語(yǔ)言障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，我國(guó)估計(jì)有500萬(wàn)～600萬(wàn)AD患者[10]，AD的治療手段有限，以藥物治療為主，但治療效果欠佳。研究者觀察到部分PD患者在接受DBS術(shù)后認(rèn)知能力提高的現(xiàn)象，提出DBS治療AD的想法。DBS刺激穹隆、丘腦前核或內(nèi)嗅區(qū)可使海馬發(fā)生增多。DBS治療AD主要的靶點(diǎn)是大腦穹隆和下丘腦。2010年，Laxton等[11]報(bào)道了6例應(yīng)用DBS治療AD癥狀得到改善的患者病例。抑郁癥是常見的精神疾病，患病率高達(dá)15%～20%，約有30%為藥物難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)。DBS治療TRD的可能機(jī)制是DBS調(diào)節(jié)靶區(qū)細(xì)胞代謝功能，調(diào)節(jié)遞質(zhì)代謝增加快感，對(duì)抗抑郁[12]。研究最多的靶點(diǎn)是胼 胝 體 扣 帶 回 (subcallosal cingulate gyrus，SCG)。Holtzheimer等[13]報(bào)道90例抑郁癥患者接受DBS-SCG術(shù)，分為刺激組和對(duì)照組，刺激組抑郁癥狀也明顯改善,但是術(shù)后6個(gè)月DBS刺激組和對(duì)照組無(wú)顯著差別。

DBS對(duì)上述三種疾病治療的研究處于不同幾段，有的已經(jīng)比較成熟，國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)其臨床應(yīng)用，有的還處于探索階段。歐盟和加拿大分別于2010年和2012年批準(zhǔn)DBS用于藥物難治性癲癇，美國(guó)食品藥品管理局也于2018年5月批準(zhǔn)DBS用于部分發(fā)作的藥物難治性癲癇的輔助治療。約有8個(gè)DBS對(duì)于阿爾茲海默癥的有效性和安全性臨床試驗(yàn)正在開展中。目前，DBS的臨床應(yīng)用研究遠(yuǎn)不止這三種疾病，還包括強(qiáng)迫癥、慢性頑固性疼痛、植物狀態(tài)等，但是也應(yīng)當(dāng)看到，DBS對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的治療機(jī)制尚不十分清楚，對(duì)這些新應(yīng)用的疾病的治療機(jī)制更加不明了，要區(qū)分臨床研究和治療的目標(biāo)，鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步把DBS的作用機(jī)制研究清楚，充分了解DBS在新的疾病應(yīng)用時(shí)可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，審慎擴(kuò)大DBS的治療范圍。

4 切實(shí)履行知情同意原則

醫(yī)生或者臨床研究者應(yīng)該告訴患者手術(shù)操作過(guò)程、手術(shù)的必要性，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等關(guān)鍵信息，征得患者或其代理人同意后方能實(shí)施手術(shù)。知情同意原則是臨床診療的基本原則之一，包括知情和同意兩方面內(nèi)容。充分知情同意的前提是患者具有足夠的認(rèn)知和行為能力以及臨床決策能力，但罹患帕金森、抑郁癥、AD等疾病的患者本身就是認(rèn)知行為能力不完全或喪失的人，或者其知情同意權(quán)部分被其家屬剝奪，如何評(píng)估患者的行為能力可能是一個(gè)比手術(shù)更復(fù)雜的事情。

因此，臨床醫(yī)生在介紹這一新的療法時(shí)應(yīng)如實(shí)介紹其療效，引導(dǎo)患者樹立合理的手術(shù)效果預(yù)期，不可在術(shù)前夸大手術(shù)效果或給予不切實(shí)際的承諾。臨床醫(yī)生也應(yīng)在術(shù)前詳細(xì)向患者介紹手術(shù)過(guò)程和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，告知術(shù)后安全使用DBS的注意事項(xiàng)。微創(chuàng)手術(shù)不等同于簡(jiǎn)單手術(shù)，要嚴(yán)格準(zhǔn)入機(jī)制，神經(jīng)外科醫(yī)師開展DBS術(shù)前應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的手術(shù)培訓(xùn)和術(shù)后患者管理培訓(xùn)。當(dāng)然，隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)的累積，目前總體手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是可控和可接受的。

根據(jù)這類患者的病情特點(diǎn)，制定相應(yīng)的認(rèn)知和決策能力評(píng)估表，如術(shù)前行簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表評(píng)估、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估等。由無(wú)利益關(guān)系第三方客觀評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知和決策能力，并制定適合本單位的標(biāo)準(zhǔn)，如患者的認(rèn)知和決策能力受限不足以履行充分知情同意權(quán)時(shí)，應(yīng)與患者的監(jiān)護(hù)人溝通，由監(jiān)護(hù)人行駛知情同意權(quán)。上述程序及臨床研究應(yīng)報(bào)倫理委員會(huì)審批。評(píng)估是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題，只能說(shuō)目前可行的方法是根據(jù)一些認(rèn)知量表、智力量表結(jié)合醫(yī)生和患者的交流后綜合評(píng)估。醫(yī)生會(huì)提供適合做或者不做的建議，但一般不會(huì)誘導(dǎo)患者去做，讓患者或者其家屬自己做決定。這個(gè)是基本原則。

DBS手術(shù)并不麻煩，只是步驟多些。目前基本在3小時(shí)～4小時(shí)可以完成，相比于某些顱底腫瘤手術(shù)， 這個(gè)時(shí)間算是一個(gè)中等大小神經(jīng)外科手術(shù)的費(fèi)時(shí)。DBS手術(shù)與其他有植入設(shè)備的手術(shù)的一個(gè)重要不同點(diǎn)是，DBS手術(shù)同時(shí)在顱內(nèi)植入電極且在體表植入IPG，需啟動(dòng)IPG并完成程序設(shè)置(即程控)設(shè)備才能發(fā)揮作用。程控是醫(yī)生根據(jù)患者臨床癥狀調(diào)節(jié)刺激參數(shù)和靶點(diǎn)，調(diào)整刺激模式以達(dá)到治療效果的過(guò)程。鑒于DBS設(shè)備的特殊性，我們必須意識(shí)到不相關(guān)人員惡意攻擊DBS設(shè)備獲取程控權(quán)限(非授權(quán)性程控)即所謂“brainjacking”的可能性。這種非授權(quán)性程控可以使針對(duì)某一特定患者的設(shè)備被劫持，也可以是非特異性的廣泛的侵入DBS設(shè)備[14]。設(shè)備劫持者可獲取患者的隱私病情信息，改變程控參數(shù)或者靶點(diǎn)，影響治療效果甚至導(dǎo)致患者的情緒和行為失控。目前，尚未見DBS設(shè)備被劫持的報(bào)道，但有其他設(shè)備被劫持的可行性報(bào)道，有研究者證實(shí)非授權(quán)性“劫持“植入式胰島素泵的可行性。在實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證實(shí)劫持這種智能設(shè)備是可行的[15]。因此應(yīng)未雨綢繆。

沒(méi)有設(shè)備和技術(shù)安全就談不上治療的安全。與其他植入設(shè)備的靶器官不同，DBS的治療器官在腦。治療效果需要程控調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。設(shè)備的安全運(yùn)行不僅關(guān)系到治療效果，還可能影響人的行為和情感。所以設(shè)備生產(chǎn)商應(yīng)在提高設(shè)備性能時(shí)應(yīng)對(duì)設(shè)備安全給予足夠重視，在研發(fā)時(shí)設(shè)置防止非授權(quán)性程控的保護(hù)措施。醫(yī)療器械審批機(jī)構(gòu)在審核時(shí)用充分考慮到這一問(wèn)題，以應(yīng)對(duì)這一新技術(shù)可能面臨的信息安全風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著DBS疾病治療譜的擴(kuò)展，越來(lái)越多的患者將受益于這一技術(shù)。鑒于需要接受DBS患者的特殊性，在開展這一手術(shù)時(shí)需根據(jù)實(shí)際情況嚴(yán)格尊重患者的知情同意權(quán)，詳細(xì)告知患者手術(shù)的獲益和手術(shù)可能造成的并發(fā)癥以及手術(shù)存在的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生在擴(kuò)大DBS治療新的適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)持嚴(yán)謹(jǐn)審慎態(tài)度，需要在多中心大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格評(píng)估確認(rèn)有效性和安全性的基礎(chǔ)上，擴(kuò)展疾病治療譜。設(shè)備生產(chǎn)商應(yīng)格外關(guān)注設(shè)備和信息的安全，在設(shè)備信息安全上設(shè)置保護(hù)屏障，相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和醫(yī)療器械審批機(jī)構(gòu)應(yīng)該制定相應(yīng)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)法律法規(guī)的制定也應(yīng)提上議程。