何曉鳳
目前,治療癌癥產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用已造成全球沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法科學(xué)評(píng)估并有效配置醫(yī)藥資源,在癌癥治療領(lǐng)域尤為重要。本文將從癌癥流行病學(xué)及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)現(xiàn)狀、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)概述及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用三方面出發(fā),做一綜述。
隨著世界人口老齡化,人類壽命的延長(zhǎng)以及疾病譜的變化,人類對(duì)衛(wèi)生服務(wù)的需求越來越大。據(jù)美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心預(yù)計(jì),到2019年,美國醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用將達(dá)到4.3萬億美元,占國民生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)的19.3%[1]。而在中國,2018年的醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用達(dá)57 998.3億元,人均醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用為4 148.1元,衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP的6.4%,其中住院患者人均藥品總費(fèi)用占衛(wèi)生總費(fèi)用的28.2%,門診患者占40.9%[2]。因此,醫(yī)療衛(wèi)生支出已成為全球社會(huì)資源配置的主導(dǎo)項(xiàng)目之一,有效控制藥品費(fèi)用進(jìn)而減少衛(wèi)生總費(fèi)用在中國尤為重要。
在高額的醫(yī)療衛(wèi)生支出中,其中一項(xiàng)快速增長(zhǎng)的費(fèi)用即是癌癥照護(hù)。據(jù)統(tǒng)計(jì),2018年,在全球范圍內(nèi),約有18 100 000例新發(fā)癌癥患者和9 600 000例癌癥死亡患者[3]。而作為全球人口大國的中國,癌癥已成為繼心腦血管疾病之后主要的死亡原因和公眾健康問題[4]。
盡管癌癥照護(hù)僅占總體醫(yī)療費(fèi)用的一小部分,但卻是整體醫(yī)療保健成本中增長(zhǎng)最快的。造成這一現(xiàn)象的原因有以下幾個(gè)方面:(1)由于人口老齡化和其他死亡相關(guān)疾病的管控,癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升;(2)與癌癥治療相關(guān)的昂貴的新藥、先進(jìn)的放療技術(shù)和手術(shù)的介入;(3)昂貴的檢查手段的介入[5]。
因此,在2012年,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)確定了五種不受高水平證據(jù)支持的癌癥常見臨床實(shí)踐清單,涉及昂貴的、廣泛使用的檢查和干預(yù)措施,目的是改善癌癥護(hù)理和降低成本[1];2013年ASCO進(jìn)一步規(guī)范了臨床癌癥實(shí)踐常見問題管理的前五項(xiàng)干預(yù)措施清單,目的是識(shí)別癌癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域很少或沒有益處,但又常用的檢查、治療或干預(yù)措施[6];2015年ASCO發(fā)布了一個(gè)“評(píng)估癌癥治療方案價(jià)值的概念框架”的申明[5],以評(píng)估癌癥治療的價(jià)值;同年,歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society of Medical Oncology,ESMO)亦發(fā)布了ESMO臨床效益量表以對(duì)抗癌新藥的臨床效益進(jìn)行分級(jí)評(píng)估,以期在癌癥治療的重要公共政策問題上,幫助合理利用有限的公共和個(gè)人資源來提供具有成本效用和可承受的癌癥治療[7]。
綜上所述,目前癌癥治療的高額費(fèi)用已成為全球性衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)問題,而通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法來科學(xué)評(píng)估并有效配置癌癥治療相關(guān)醫(yī)藥資源顯得極其重要。
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是20世紀(jì)六七十年代起源于美國的一門現(xiàn)代應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué),它集經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等多門學(xué)科的評(píng)價(jià)成果與方法,研究醫(yī)藥領(lǐng)域有關(guān)藥物資源利用的經(jīng)濟(jì)問題和經(jīng)濟(jì)規(guī)律,研究如何提高藥物資源配置和利用率,以有限的藥物資源實(shí)現(xiàn)健康狀況的最大程度改善[8-9]。
成本(cost)和健康產(chǎn)出是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的兩大要素。成本包括所有直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。健康產(chǎn)出的測(cè)量指標(biāo)包括效果(effectiveness)、效用(utility)和效益(benefit)三類。其中效果是指干預(yù)措施在自然狀態(tài),即非試驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)條件下,對(duì)患者產(chǎn)生的治療結(jié)果;效用指的是患者或社會(huì)對(duì)于某種干預(yù)措施所帶來的健康結(jié)果的一種偏好,一般使用質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year,QALY)或質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命(quality-adjusted life expectancy,QALE)作為衡量標(biāo)準(zhǔn);而效益是用貨幣單位對(duì)健康產(chǎn)出的量化測(cè)量[8]。
藥物經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)方法眾多,《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》建議優(yōu)先考慮成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)或成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA),同時(shí)必須報(bào)告增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio,ICER),即干預(yù)措施與對(duì)照措施的相對(duì)成本和效果之差的比值[8]。
在增量分析中,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)建議將人均GDP的3倍作為每增加一個(gè)QALY的意愿支付(willingness to pay,WTP)閾值。其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:ICER<人均GDP,增加的成本完全值得;人均GDP
近幾年,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估在全球蓬勃發(fā)展,目前已廣泛應(yīng)用于臨床路徑[10-11]、新藥研發(fā)[12]、醫(yī)保目錄[13-14]、藥品采購[15]、價(jià)格談判[16-17]和仿制藥品一致性評(píng)價(jià)[18]等方面,而在那些不斷上升的成本可能會(huì)破壞整個(gè)系統(tǒng)的可持續(xù)性的領(lǐng)域,尤其在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展尤為明顯。
隨著癌癥診治的不斷發(fā)展,癌癥治療相關(guān)新藥不斷被批準(zhǔn)和使用。一項(xiàng)基于2016年9月的美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)數(shù)據(jù)庫的研究顯示,F(xiàn)DA在2016年批準(zhǔn)了12種,2015年批準(zhǔn)了30種新的抗癌靶向藥物或現(xiàn)有藥物新的適應(yīng)證[19]。這些新藥從根本上改變了對(duì)特定癌癥的治療,大大改善了癌癥患者的生活質(zhì)量。但是這些新藥的價(jià)格相當(dāng)昂貴,并由此帶來了藥物研發(fā)時(shí)間成本和患者支付能力之間的巨大挑戰(zhàn)。因此,任何一項(xiàng)新的治療方案均需評(píng)價(jià)其臨床獲益和成本[20],這已成為時(shí)代發(fā)展的需求。
基于上述原因,筆者對(duì)近年來藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展應(yīng)用作一系統(tǒng)綜述,探討藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對(duì)癌癥治療的影響。
3.1.1 對(duì)結(jié)直腸癌個(gè)體化醫(yī)療策略的影響
結(jié)直腸癌是一種多因子疾病,遺傳成分約占所有患病因素的6.0%,此外,基因突變使得某些癌癥對(duì)特定治療反應(yīng)不夠敏感。因此,將患者分成不同的治療亞組是一種有效的分層策略以改善患者的臨床治療效果[21]。
對(duì)于Ⅱ期、T3、錯(cuò)配修復(fù)功能完整(mismatch-repair-proficient,pMMR)的結(jié)腸癌患者,一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)分析預(yù)測(cè),對(duì)比美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療,這部分患者進(jìn)行12基因篩查將會(huì)改善臨床預(yù)后,同時(shí)降低醫(yī)療費(fèi)用[22]?;谶@一預(yù)測(cè)結(jié)果,Alberts等[23]從第三方付款人的角度比較了12基因篩查與基于真實(shí)世界的輔助化療的成本效用。結(jié)果顯示,在接受了12基因篩查后,醫(yī)生根據(jù)篩查結(jié)果預(yù)測(cè)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),會(huì)建議減少22.0%的輔助化療,從而降低了醫(yī)療成本,同時(shí)提高了患者的生活質(zhì)量。這一結(jié)果為Ⅱ期、T3、pMMR的結(jié)直腸癌患者提供了化療前進(jìn)行12基因篩查的治療策略。
對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC),近年來在治療方面取得的主要進(jìn)步體現(xiàn)在增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治療方法,并將貝伐單抗(Bevacizumab,Bev)、西妥西單抗(Cetuximab,Cetux)和帕尼單抗(Panitumumab)聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI化療定為RAS野生型的mCRC患者公認(rèn)的一線治療方案[24],從而帶來了mCRC患者顯著的生存獲益,但也顯著增加了治療的經(jīng)濟(jì)影響。而后,多項(xiàng)研究證實(shí),KRAS和BRAF突變與EGFR抗體的耐藥性有關(guān)[25-26]。基于此,Behl等[27]通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評(píng)估得出,與未進(jìn)行基因突變檢測(cè)的抗EGFR治療相比,增加KRAS測(cè)試可為每位mCRC患者大約節(jié)約7 500美元,而增加BRAF測(cè)試可能額外節(jié)約1 023美元,且患者預(yù)期的存活率幾乎沒有降低。因此,在化療聯(lián)合EGFR抑制劑前進(jìn)行KRAS和BFAF突變篩選的策略可以改善EGFR治療的成本效用。
3.1.2 對(duì)結(jié)直腸癌治療指南的影響
對(duì)于mCRC,靶向治療聯(lián)合不同方案化療的成本效用已成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。在2015年ASCO年會(huì)上,Schrag等[28]報(bào)道了化療聯(lián)合不同靶向藥物一線治療KRAS野生型mCRC患者的成本效用分析。該研究以美國健康醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)體系評(píng)估治療費(fèi)用,生存數(shù)據(jù)及不良反應(yīng)取自CALGB/SWOG 80405研究[29]。分析結(jié)果顯示,一線治療KRAS野生型mCRC,化療聯(lián)合Bev較化療聯(lián)合Cetux療效相似但費(fèi)用更低。次年,Zhou等[30]從中國全社會(huì)角度評(píng)估了KRAS/擴(kuò)展RAS野生基因檢測(cè)和靶向藥物治療方案選擇的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。分析顯示,在mCRC化療聯(lián)合Cetux/Bev靶向治療前,進(jìn)行全RAS檢測(cè)比KRAS檢測(cè)更經(jīng)濟(jì)、更有效,且化療聯(lián)合Bev方案在全RAS檢測(cè)患者中(RAS-Bev方案)最具成本效用;此外,在RAS野生型患者中,F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合Bev最具成本效用。同年,Riesco-Martínez等[31]從成本效用的角度比較了初始不可切KRAS野生型mCRC患者使用不同靶向治療最優(yōu)化順序。結(jié)果顯示,當(dāng)WTP閾值>130 000美元/QALY時(shí),“1L:FOLFOX/FOLFIRI+Bev,2L:FOLFOX/FOLFIRI;3L:EGFRI+irinotecan”治療策略最具成本效用,而以目前的價(jià)格,相對(duì)于Bev,在mCRC一線治療中使用EGFR抑制劑不具成本效用?;谏鲜鲅芯浚?017年結(jié)腸癌的NCCN指南中新增加了治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析建議:在一線mCRC治療中,Bev或許較EGFR抑制劑具有更優(yōu)的成本效用[32]。
3.1.3 對(duì)肺癌靶向治療策略的影響
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85.0%,其對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng)具有重大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[33]。目前,吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼是晚期EGFR突變的NSCLC患者一線治療的最佳治療選擇[34]。LUX-Lung 7研究在全球首次比較了不可逆ErbB家族阻斷劑阿法替尼和可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼一線治療進(jìn)展期EGFR陽性NSCLC的療效,并證實(shí)與吉非替尼相比,阿法替尼顯著改善了初治的EGFR陽性進(jìn)展期NSCLC的生存[35]?;诖搜芯?,Chouaid等[36]進(jìn)一步評(píng)估了阿法替尼和吉非替尼的成本效用。分析結(jié)果顯示,對(duì)于初治的EGFR陽性進(jìn)展期NSCLC,阿法替尼與吉非替尼相比,ICER為45 211歐元/QALY。在WTP閾值為70 000歐元/QLAY的情況下,阿法替尼更具有經(jīng)濟(jì)性。這一結(jié)果對(duì)EGFR陽性的進(jìn)展期NSCLC患者一線臨床治療決策具有潛在的重要意義。
3.1.4 對(duì)乳腺癌靶向治療策略的影響
人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的過度表達(dá)發(fā)生于20.0%~25.0%的乳腺癌患者[37],HER2二聚酶抑制劑是針對(duì)HER2受體的人源化單克隆抗體,曲妥珠單抗(Trastuzumab)是第一個(gè)被批準(zhǔn)并且被證實(shí)可以顯著改善HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者預(yù)后的人源化單克隆抗體[38], 它通過阻斷HER2同源二聚化而抑制癌癥的信號(hào)傳導(dǎo),而帕妥珠單抗(Pertuzumab)可以阻斷HER1,HER3和HER4的異源二聚化而抑制癌癥的信號(hào)傳導(dǎo)[39]。多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性乳腺癌,比單獨(dú)使用曲妥珠單抗能帶來更大的臨床獲益[40-42],但是雙靶向聯(lián)合治療帶來的經(jīng)濟(jì)成本也是相當(dāng)大的?;贑LEOPATRA研究[41], Durkee等[43]評(píng)估分析了多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗(TH方案)一線治療MBC基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗(THP方案)的成本效用。結(jié)果表明,帕妥珠單抗的增加帶來了0.6 QALY的延長(zhǎng),但是新增了472 668美元/QALY的成本,這明顯高于100 000美元/QALY的WTP閾值。因此THP方案具有很好的臨床效果,但是不具有成本效用。這一研究結(jié)果,讓我們能更理性地對(duì)待MBC雙靶向治療。
3.1.5 對(duì)肝癌綜合治療策略的影響
對(duì)于原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),不同治療手段在不同分期的肝癌患者中均可運(yùn)用,但其花費(fèi)成本仍不是很明確。Shaya等[44]研究分析了2000年~2007年美國的新發(fā)HCC患者不同治療方式的成本和效果。共11 047名患者納入觀察,隨訪至2009年,按治療方式不同分為肝移植組、手術(shù)切除組、介入治療組、放療組、化療組和無治療組。研究結(jié)果表明,肝移植或切除的患者具有明顯的生存優(yōu)勢(shì);此外,接受過治療的患者與未接受治療的患者相比,存在明顯的生存優(yōu)勢(shì)。在治療成本方面,未經(jīng)治療的患者在診斷為HCC后的醫(yī)療費(fèi)用累計(jì)為23 600美元~38 300美元,全身化療和放療患者的平均累積醫(yī)療支出幾乎翻了一番,接受肝臟介入治療的患者費(fèi)用為69 000美元~97 500美元,肝切除患者約125 000美元,肝移植患者約207 000美元~244 500美元。成本效用分析結(jié)果顯示,在早期和分期不明HCC患者中,手術(shù)切除最具成本效用,而肝移植成本效用最低;在Ⅳ期HCC患者中,肝臟介入治療比化療或放療更具成本效用。該研究結(jié)果對(duì)于臨床實(shí)踐、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和政府部門在原發(fā)性HCC的管理和治療決策方面均提供了有意義的信息。
綜上,在癌癥臨床實(shí)踐工作中,通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法測(cè)量、分析和評(píng)價(jià),可以選擇更具社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益的治療方案,以優(yōu)化抗癌治療策略,為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。這更符合中國國情,有利于醫(yī)患溝通的開展,有利于優(yōu)化患者和醫(yī)生的治療決策。
近年來,抗癌靶向治療藥物不斷被批準(zhǔn),而衛(wèi)生決策者考慮如何處理高價(jià)藥品時(shí)最關(guān)注的問題是該藥物的價(jià)格與其目前的收益是否存在關(guān)聯(lián)。因此,英國國家健康與臨床卓越研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)通過考慮有效性和成本,對(duì)藥物定價(jià)做決定,其使用一個(gè)共同的價(jià)值閾值來確定哪些藥物適合納入醫(yī)保;在德國,衛(wèi)生保健質(zhì)量和效率研究所使用了一個(gè)參考價(jià)格系統(tǒng), 除非一種新藥比現(xiàn)有的最好藥物更有優(yōu)勢(shì),它將與該藥以同樣的水平報(bào)銷,同患者自付的額外費(fèi)用相同[45]。ASCO近年宣布了不同癌癥藥物治療的記分卡,根據(jù)它們的療效、副作用和成本來對(duì)它們進(jìn)行排名[5]。這些行動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致藥品定價(jià)的變化,而以更符合他們所提供的效益的價(jià)格來支付藥品的費(fèi)用將是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保決策中的應(yīng)用包括藥品準(zhǔn)入和支付標(biāo)準(zhǔn)的確定,有助于醫(yī)保從“療效導(dǎo)向”的角度對(duì)其目錄藥品進(jìn)行有效管理[14]。1992年,澳大利亞率先實(shí)行藥品報(bào)銷的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)制度,隨后瑞士、加拿大安大略省和美國的一些私人保險(xiǎn)公司也實(shí)行了藥品報(bào)銷的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)制度,目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的應(yīng)用已成為域外醫(yī)保制度中不可或缺的一部分[13-14]。
眾所周知,Bev是一種靶向VEGF的單克隆抗體,與化療方案聯(lián)合能夠延長(zhǎng)mCRC患者的生存期,因此在臨床指南中被推薦用于mCRC的治療。然而,在2007年,英國NICE對(duì)mCRC使用化療聯(lián)合Bev進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示化療聯(lián)合Bev與單純化療相比,具有較高的花費(fèi)和較低的臨床獲益[46],因此不推薦Bev進(jìn)入英國國家衛(wèi)生體系藥品目錄。
2017年,中國人力資源和社會(huì)保障部確定將44種昂貴藥品納入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄談判范圍,這些藥品多為臨床必需,療效確切的專利、獨(dú)家藥品,但是市場(chǎng)價(jià)格昂貴,其中近一半為抗癌靶向藥物,涵蓋了肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等常見癌癥。最終36種藥品談判成功,與2016年平均零售價(jià)相比,談判藥品的平均降幅達(dá)到44.0%,最高的達(dá)到70.0%。其中價(jià)格談判過程中重要的一步是對(duì)同類藥品的價(jià)格(成本)、療效和效果進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)比較研究[47]。
由此可見,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對(duì)癌癥醫(yī)保目錄制定具有重大意義,有利于控制藥品費(fèi)用,節(jié)約醫(yī)?;穑诟玫乇U蠀⒈H藛T臨床用藥需求的同時(shí)保證醫(yī)?;鹌椒€(wěn)運(yùn)行。
近年來,在癌癥的診斷和治療方面有著突飛猛進(jìn)的進(jìn)步,特別是在癌癥靶向治療和免疫治療方面。癌癥相關(guān)新的技術(shù)和藥物不斷被批準(zhǔn)和使用,但是其價(jià)值卻是值得商榷的。因此,應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)充分評(píng)估新的干預(yù)措施所帶來的成本、效果和安全性等,極其重要。
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)正努力跟上抗癌治療發(fā)展的步伐,目前已廣泛應(yīng)用于癌癥臨床治療策略、臨床路徑與指南、醫(yī)患溝通、新藥研發(fā)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、價(jià)格談判以及醫(yī)保目錄制定等衛(wèi)生政策方面。但是,我國癌癥領(lǐng)域藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量整體較低,未來任重道遠(yuǎn),需要不斷地應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)和政策創(chuàng)新,才能為醫(yī)生和癌癥患者提供更具性價(jià)比的治療決策,為醫(yī)療衛(wèi)生資源的有效配置提供更科學(xué)的決策依據(jù),并實(shí)現(xiàn)癌癥治療的精準(zhǔn)醫(yī)療。