復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者常用的治療手段是化療、手術(shù)和（或）放療，預(yù)后較差。研究表明，貝伐珠單抗能延長(zhǎng)晚期宮頸癌患者的生存時(shí)間，被批準(zhǔn)用于治療晚期宮頸癌［1］。培美曲塞對(duì)治療多種類型的腫瘤均有效［2-3］，其中也有培美曲塞治療宮頸癌的相關(guān)報(bào)道［4］。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線化療方案失敗或復(fù)發(fā)者，使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞具有可行性。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞作為二線藥物對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效和不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2016年12月貴州省人民醫(yī)院收治的32例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的臨床資料，中位年齡為48歲，對(duì)患者體能狀態(tài)采用美國(guó)東部協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為宮頸癌；2）同步放化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；3）行一線聯(lián)合化療方案后疾病再次進(jìn)展；4）CT、MRI或超聲檢查有一個(gè)可測(cè)量的病灶；5）血常規(guī)檢查基本正常，肝、腎功能檢查無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有嚴(yán)重的心血管疾?。?）對(duì)培美曲塞及貝伐珠單抗過(guò)敏；3）合并其他惡性腫瘤；4）治療前2周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常；5）乙肝及HIV感染患者；6）合并相關(guān)疾病需要使用抗凝藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 劑量與用法 貝伐珠單抗（購(gòu)自上海羅氏制藥有限公司）的劑量及用法為15 mg/kg，靜滴，第1天，若患者的體質(zhì)量變化超過(guò)10%（增加或減少）調(diào)整劑量。培美曲塞（購(gòu)自山東齊魯制藥有限公司）的劑量及用法為500 mg/m2，靜滴（時(shí)間＞10 min），第2天。每21天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。使用培美曲塞前1周，患者每日口服葉酸400 μg，肌肉注射1 000 μg維生素B12；使用培美曲塞前1天、當(dāng)天及用后第1天，口服地塞米松4 mg，2次/天。在最后1次培美曲塞給藥后21天停服葉酸；維生素B12每3個(gè)周期注射1次。

1.2.2 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 每3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估，根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)定（RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（disease progression，PD），有效率（ef?fective rate，ER）計(jì)算為CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）計(jì)算為CR+PR+SD。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）制定的通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0版）評(píng)定不良反應(yīng)級(jí)別，分為0～4級(jí)。

1.2.3 隨訪 采用電話或門診進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等。隨訪截止時(shí)間為2018年8月，無(wú)失訪病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征情況

患者ECOG評(píng)分≥1分，鱗癌及盆腔外轉(zhuǎn)移者為多數(shù)（表1）。

2.2 近期療效

每例患者至少完成4個(gè)周期的化療，無(wú)CR。32例患者中7例PR（21.9%），中位緩解時(shí)間為7.2（3.6～9.4）個(gè)月，行6個(gè)周期化療；19例SD（59.4%），中位時(shí)間為5.7（3.4～31.4）個(gè)月，其中2例行4個(gè)周期、9例行5個(gè)周期、8例行6個(gè)周期化療；6例PD（18.7%），其中5例行4個(gè)周期、1例行5個(gè)周期化療。ER為21.9%（7/32），DCR為81.3%（26/32）。中位無(wú)疾病進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時(shí)間為 6.5個(gè)月，中位總生存（overall survival，OS）時(shí)間為10.8個(gè)月。分層分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞對(duì)宮頸鱗癌患者的療效優(yōu)于腺癌患者，盆腔外有轉(zhuǎn)移病灶患者的療效優(yōu)于盆腔內(nèi)有轉(zhuǎn)移病灶的患者（表2，3）。

2.3 不良反應(yīng)

患者化療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性反應(yīng)，3～4級(jí)不良反應(yīng)多為貧血、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少，少見的1～2級(jí)不良反應(yīng)中有深靜脈血栓、陰道出血、高血壓、疼痛、神經(jīng)毒性、堿性磷酸酶異常和胃腸道反應(yīng)等（表4）。

表1 患者基本特征 （n=32）

表2 貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)不同病理類型宮頸癌患者的近期療效

表3 貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)不同轉(zhuǎn)移病灶宮頸癌患者的近期療效

表4 患者不良反應(yīng) （n=32）

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者幾乎不能治愈，通?？紤]系統(tǒng)姑息性化療及對(duì)癥支持治療，或參加臨床試驗(yàn)。順鉑為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌最為有效的化療藥物［5］，但絕大多數(shù)宮頸癌患者初始化療時(shí)使用過(guò)順鉑，因此影響鉑類的敏感性［6］。一線聯(lián)合治療方案包括順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓?fù)涮婵岛涂ㄣK+紫杉醇［7-10］。研究證明，貝伐珠單抗有明顯的抗腫瘤活性，有效率為11%～24%，藥物的不良反應(yīng)可控制在安全范圍內(nèi)［11］。貝伐珠單抗治療宮頸癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，PR為10.9%，PFS和OS分別為3.4和7.2個(gè)月［1］。

目前，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌行一線化療方案后，再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)患者尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，常選用單藥化療或參加臨床試驗(yàn)。單藥培美曲塞已被證實(shí)對(duì)多種類型腫瘤均有效［12］。培美曲塞二線治療宮頸癌的研究顯示，PR為15%（4/27），SD為59%（16/27），PFS和OS分別為3.1和7.4個(gè)月［13］。本研究貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，PR和SD分別為21.9%（7/32）和59.4%（19/32），ER為21.9%（7/32）、DCR為81.3%（26/32），PFS和OS分別為6.5和10.8個(gè)月。研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的PR優(yōu)于單藥培美曲塞、單藥貝伐珠單抗治療，SD優(yōu)于單藥貝伐珠單抗、與單藥培美曲塞類似，PFS和OS均優(yōu)于各單藥治療［1，11］。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞作為二線治療方案在近期療效方面優(yōu)于其單藥治療。

綜上所述，因本研究病例數(shù)有限，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞作為二線治療方案，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效需更多的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。