中國女性乳腺癌的發(fā)病率居高不下［1］，外科手術(shù)作為乳腺癌患者的主要治療方法，在臨床上被廣泛應(yīng)用，但由于手術(shù)切口較大、患者年輕化，術(shù)后疼痛問題顯著［2］。地佐辛為臨床有效鎮(zhèn)痛藥物，但其不良反應(yīng)（惡心嘔吐、蘇醒延遲等）卻成為影響患者恢復(fù)的問題之一。納洛酮是阿片受體拮抗劑［3］，研究表明低劑量納洛酮可在減少阿片類藥物不良反應(yīng)同時，不減弱甚至增強其鎮(zhèn)痛作用［4-5］，但與地佐辛的適宜配伍劑量還有待研究。本研究擬評價不同劑量納洛酮聯(lián)合地佐辛用于乳腺癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果，旨在探討納絡(luò)酮可最大限度減少地佐辛不良反應(yīng)并促進術(shù)后恢復(fù)的適宜劑量，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2018年5月至2019年1月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院120例行乳腺癌改良根治術(shù)患者的臨床資料，年齡為30～65歲，體質(zhì)量為40～80 kg，身高為150～175 cm，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級。既往身體狀況良好，無過敏史、嚴重慢性病及其他系統(tǒng)疾病，術(shù)前未行新輔助化療，術(shù)前檢查及凝血功能基本正常，擬行相同術(shù)式（單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)），術(shù)前72 h均不可服用非甾體抗炎藥及其他鎮(zhèn)痛藥物。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入手術(shù)室后開放靜脈通路，監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心率、Ⅲ導(dǎo)聯(lián)心電圖、血氧飽和度、麻醉深度。麻醉誘導(dǎo)靜脈給予咪達唑侖0.03 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg，預(yù)充氧3～5 min后置入喉罩，行機械通氣。麻醉維持采用丙泊酚4～8 mg/kg/h持續(xù)泵注，瑞芬太尼0.1～0.2μg/kg/min持續(xù)泵注，間斷給予羅庫溴胺0.3mg/kg，保證麻醉深度BIS值為40～60，血壓、心率波動與入手術(shù)室水平相差20%以內(nèi)，血氧飽和度在95%～100%正常范圍。

采用隨機數(shù)字表法，根據(jù)納洛酮不同劑量將患者分為L、M、H組和對照組（C組），各30例。于手術(shù)結(jié)束前15 min，L、M、H組分別靜脈入壺滴注納洛酮0.5、1.0、1.5 μg/kg，C組給予等容量生理鹽水。同時各組靜脈入壺滴注地佐辛0.15 mg/kg，手術(shù)結(jié)束時給予昂丹司瓊4 mg。術(shù)后待自主呼吸恢復(fù)，給予新斯的明1 mg，阿托品0.5 mg，患者清醒后充分吸痰、拔除喉罩轉(zhuǎn)入復(fù)蘇室，生命體征平穩(wěn)后安返病房。

1.2.2 觀察指標 對于4組患者，記錄年齡、ASA分級、BMI指數(shù)、手術(shù)時長、手術(shù)部位等基本資料；觀察并記錄蘇醒時間、拔除喉罩時間，以及手術(shù)結(jié)束時（Ta）、拔除喉罩時（Tb）和拔除喉罩后5 min（Tc）的血壓、心率；記錄術(shù)后1 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）的視覺模擬評分（VAS）、舒適評分（BCS）及術(shù)后24 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛次數(shù)；記錄T1、T2、T3、T4時的Ram?say鎮(zhèn)靜評分；觀察并記錄術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料采用x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LDS分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量的單因素方差分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

將4組患者年齡、ASA分級、BMI指數(shù)、手術(shù)部位及手術(shù)時長進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 蘇醒、拔除喉罩時間及拔除喉罩期間血流動力學波動情況

與C組相比，L、M、H組的蘇醒時間和拔除喉罩時間明顯縮短（P＜0.05）；與L及H組相比，M組的蘇醒時間明顯縮短（P＜0.05）；L、M、H組的拔除喉罩時間進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；4組患者拔除喉罩前后的血壓、心率波動無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 術(shù)后VAS、BCS評分及補救鎮(zhèn)痛情況

與M組相比，T1、T2、T3時間點L、H、C組的VAS評分明顯升高（P＜0.05）；與L組相比，T1時間點H組及C組的VAS評分明顯升高（P＜0.05）；T4時間點4組患者的VAS評分無顯著性差異（P＞0.05）。與C組相比，T1時間點L、M、H組的BCS評分明顯升高（P＜0.05），其余時間點4組患者的BCS評分無顯著性差異（P＞0.05）。與C組相比，L、M、H組的補救鎮(zhèn)痛次數(shù)明顯減少（P＜0.05），且M組最少。見表3。

表1 患者一般情況 （n=120）

表2 各組30例患者蘇醒、拔除喉罩時間及拔除喉罩前后血壓、心率比較

表3 各組30例患者術(shù)后各時間點的VAS、BCS評分及補救鎮(zhèn)痛次數(shù)

2.4 術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分

與C組相比，T1時間點L、M、H組的Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯降低（P＜0.05）；其余時間點4組患者的Ram?say鎮(zhèn)靜評分無顯著性差異（P＞0.05）。見表4。

表4 各組30例患者術(shù)后各時間點的Ramsay鎮(zhèn)靜評分

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

與C組相比，L、M、H組的不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)明顯減少（P＜0.05，表5），且M組最少。

表5 各組患者不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)

3 討論

隨著快速康復(fù)外科（enhanced recovery after sur?gery，ERAS）理念的深化，將常規(guī)方案進行優(yōu)化和改良，實現(xiàn)患者術(shù)后早期恢復(fù)［6］已成為外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生和患者本人的共同訴求，合理有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛成為麻醉的術(shù)后之重。研究表明［7］，乳腺癌患者術(shù)后急性疼痛多發(fā)生于術(shù)后7天，尤其是24 h之內(nèi)。術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛泵雖能有效緩解疼痛，但由于其不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃腸蠕動減慢等影響術(shù)后恢復(fù)［8］，使得多數(shù)患者術(shù)后不得不停用，因此對于一般情況較好的患者可選擇手術(shù)結(jié)束前靜脈給予鎮(zhèn)痛藥物以達到術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。地佐辛起效迅速，達峰時間在1 h內(nèi)，平均半衰期為3（1.2～7.4）h，持續(xù)作用時間根據(jù)劑量不同可達12～24 h，因此本研究選擇觀察術(shù)后1、6、12及24 h的鎮(zhèn)痛效果。本研究預(yù)實驗結(jié)果顯示，納洛酮＜2.0 μg/kg可減少術(shù)后不良反應(yīng)，在阿片類藥物聯(lián)合低劑量納洛酮的研究［9］中也得到證實。由于地佐辛本身具有阿片類受體拮抗作用，所以本研究選擇的納洛酮均為既往研究中的低劑量，防止出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不全現(xiàn)象。

地佐辛在臨床上應(yīng)用仍存在不同程度的蘇醒延遲、嗜睡及惡心嘔吐等現(xiàn)象［10］，觀察蘇醒時間、鎮(zhèn)靜效果及術(shù)后不良反應(yīng)來確定地佐辛聯(lián)合低劑量納洛酮能否對上述現(xiàn)象的發(fā)生有所改善，以證明聯(lián)合用藥的有效性。本研究表明，L、M、H組較C組患者的蘇醒時間及拔管時間縮短、術(shù)后1 h鎮(zhèn)靜效果理想、術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)減少，這與之前的研究結(jié)論相吻合［11］，肯定了低劑量納洛酮使用的可靠性。另有研究表明，過快或過量使用納洛酮會造成患者血壓升高，為保證拔管期安全，更應(yīng)注意監(jiān)測拔管前后的基本生命體征。本研究結(jié)果表明，4組患者的血壓、心率并未發(fā)生顯著變化，也肯定了低劑量納洛酮使用的安全性。

本研究結(jié)果中，M組患者術(shù)后補救鎮(zhèn)痛次數(shù)最少，且術(shù)后VAS評分明顯低于其他3組，提示1.0 μg/kg納洛酮聯(lián)合地佐辛（0.15 mg/kg）應(yīng)用時，在一定程度上增強了地佐辛的鎮(zhèn)痛效果。機制可能為：1）此劑量的納洛酮可抑制μ-受體與興奮性Gs蛋白結(jié)合，而不影響甚至增加μ-受體與抑制性Gi/Go蛋白結(jié)合［12］，從而使鉀離子外流增加，細胞興奮性降低，增強鎮(zhèn)痛作用，而H組過高的納洛酮可能抑制μ-受體與抑制性蛋白結(jié)合，抵消產(chǎn)生的增強鎮(zhèn)痛作用；2）此劑量的納洛酮可抑制內(nèi)源性阿片肽突觸前負反饋過程，增加內(nèi)源性阿片肽的釋放［13］，增強地佐辛的鎮(zhèn)痛作用，而L組過低的納洛酮可能未能對內(nèi)源性阿片肽突觸前的負反饋效應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，或產(chǎn)生的抑制作用較弱；3）此劑量的納洛酮還有可能通過增加μ-受體的表達和活性來增強地佐辛的鎮(zhèn)痛作用。有研究證明［14］，低劑量的納洛酮可下調(diào)炎癥因子的表達，以達到鎮(zhèn)痛效果，但由于本研究未測定炎性因子，對于這一機制仍有待研究。本研究M組患者的蘇醒時間最短，不良反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)最少，與鮑揚［15］的研究結(jié)果相似，為臨床用藥提供了參考依據(jù)。因本研究為單中心、小樣本量，存在一定的局限性，有待更大的樣本量和更精確的分組，進一步研究納洛酮與地佐辛的確切用藥比例。

綜上所述，低劑量的納洛酮聯(lián)合地佐辛用于乳腺癌根治術(shù)患者能減少地佐辛不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究中1.0 μg/kg納洛酮聯(lián)合地佐辛（0.15 mg/kg）能縮短患者的蘇醒時間，在一定程度上增強地佐辛的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，有利于患者術(shù)后快速恢復(fù)。