淋巴瘤為起源于淋巴結和淋巴造血組織的單克隆增殖性疾病，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lym?phoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lym?phoma，NHL）。2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報告中顯示，淋巴瘤的死亡率排在中國所有惡性腫瘤中的第10位，死亡率為3.47/10萬人［1］。

隨著淋巴瘤治療的規(guī)范化和治療方法的改善，大部分淋巴瘤患者的預后較好［2］。隨著淋巴瘤患者生存時間的延長，許多與治療相關的并發(fā)癥顯現(xiàn)，可能成為影響患者生存的重要因素。通過對淋巴瘤患者的長期隨訪，尤其對死亡原因的隨訪，有利于分析影響淋巴瘤患者生存的危險因素，從而制定相應的干預措施，進一步提高淋巴瘤患者的治愈率。本文將通過對淋巴瘤患者長期隨訪所得到的死亡原因進行分析，并對不同類型的淋巴瘤和不同治療模式下淋巴瘤患者的死亡原因進行綜述。

1 HL

隨著化療、放療和綜合治療手段的發(fā)展，HL的預后明顯改善。早期HL的治愈率為85%～90%，晚期HL的治愈率達到65%～85%［3-4］。隨著愈來愈多HL患者生存時間的延長，淋巴瘤患者的長期并發(fā)癥和死亡原因得到越來越多的關注。

1.1 成人HL

Matasar等［5］對746例成人HL患者開展了平均長達22年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30.4%患者死亡。在死亡患者中47.1%患者死因為HL，57.9%患者死因為其他原因，如第二原發(fā)腫瘤（22.9%）和心血管?。?1.9%）。在HL患者合并的第二原發(fā)腫瘤中，接受過乳腺組織放射治療的年輕女性患者容易發(fā)生乳腺癌［6］，接受過胸部放射治療的吸煙患者容易發(fā)生肺癌［7］，接受過放射治療的甲狀腺組織患者容易發(fā)生甲狀腺癌［8］。

Aleman等［9］對1 261例年齡＜41歲的HL患者隨訪18年，55%患者死亡。因淋巴瘤以外的原因導致死亡的風險為正常人群的6.8倍。隨訪超過30年，該風險為正常人群的5.1倍。死于第二原發(fā)腫瘤的相對風險為普通人群的6.6倍，死于心血管病的相對風險為普通人群的6.3倍。雖然HL患者的主要死亡原因為淋巴瘤，但是隨訪時間超過20年的患者因淋巴瘤所導致的死亡可以忽略不計，而第二原發(fā)腫瘤和心血管病導致的死亡風險在10年以后逐漸顯現(xiàn)，隨著時間的延長越來越明顯。類似的，一項更大規(guī)模的回顧性研究對4 401例HL患者平均隨訪7.8年，其中725例（16.5%）患者死亡。在死亡患者中，51%的死亡原因為HL，10%為治療相關性毒性，18%為第二原發(fā)腫瘤，5%為心血管病，2%為感染，8%為其他原因，6%為死亡原因不明［10］。

癌癥患者因心血管病導致死亡的風險可能要高于癌癥本身［11-12］。HL患者因為接受胸部/縱隔區(qū)放療以及蒽環(huán)類藥物化療，所以發(fā)生心血管毒性，甚至因為心血管病導致死亡的風險增加［13-14］。HL治療相關的心血管病主要包括心力衰竭、冠狀動脈性疾病和心臟瓣膜病［15］。

van Nimwegen等［16］研究顯示，心臟放療的劑量超過20 Gy，心力衰竭的發(fā)生率會增加。除放療以外，使用蒽環(huán)類藥物導致心力衰竭的發(fā)生率提高3倍，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

1.2 兒童HL

兒童HL隨訪15年后死亡主要原因為腫瘤以外的疾?。?］。淋巴瘤以外最常見的死亡原因為第二原發(fā)腫瘤、心血管病、肺病和感染性疾?。?7］。

Aleman等［9］研究的亞組分析顯示，與普通正常人群相比，年齡＜21歲的HL患者第二原發(fā)腫瘤和心血管病的相對死亡風險分別高達14.8倍和13.6倍。但隨著兒童HL患者的成長，年齡遞增會使第二原發(fā)腫瘤和心血管病的死亡風險逐漸下降［9］。另外，與僅接受HL一線化療的患者相比，接受過挽救性化療的患者死于第二原發(fā)腫瘤的風險會增加。HL患者的第二原發(fā)腫瘤分為繼發(fā)性血液惡性腫瘤和異質(zhì)性繼發(fā)性實體瘤。其中繼發(fā)性血液惡性腫瘤包括治療相關的急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征和NHL。有研究表明［18］，烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑的使用可能與骨髓增生異常綜合征相關。

上述兩種藥物均包含在HL的一線化療方案中，如（阿霉素+博萊霉素+長春新堿+達卡巴嗪）的ABVD方案，以及（博萊霉素+依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴嗪+潑尼松）的BEACOPP方案中。而繼發(fā)性NHL的發(fā)生與上述藥物未見明顯相關性。繼發(fā)性血液惡性腫瘤的發(fā)生時間較短，通常與HL治療的間隔時間為4～10年；異質(zhì)性繼發(fā)性實體瘤的發(fā)生時間較長，可以長達25年以上。第二原發(fā)腫瘤對HL患者的總生存期產(chǎn)生重要影響，因此在HL治療藥物和治療模式的選擇上亟需進一步的探索和優(yōu)化［19］。

2 NHL

NHL為一組異質(zhì)性很強的淋巴瘤類型，包括多種不同的病理類型，因此預后情況也相差較大。

2.1 彌漫大B細胞淋巴瘤

Avilés等［20］對 714例彌漫大B 細胞淋巴瘤（dif?fuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者進行4年以上的隨訪，其中43例患者死亡，21例死于腫瘤復發(fā)或進展。死于第二原發(fā)腫瘤的概率為普通人群的9.6倍，而死于心血管病的概率為普通人群的26.4倍。發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的高危因素為烷化劑的使用和放療；發(fā)生心臟毒性的高危因素為蒽環(huán)類藥物的使用和放療?？傮w人群的10年生存率為94%。該研究著重分析NHL患者，23例患者出現(xiàn)心臟毒性，其中7例為致死性的，16例無明顯癥狀，僅在心臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)左心室射血分數(shù)異常。

一項針對老年初治DLBCL的臨床試驗（LNH-985 Trial）中，399例患者接受CHOP方案或R-CHOP方案化療，隨訪5年，170例（42.6%）患者死于腫瘤復發(fā)和進展，28例（7.0%）患者因腫瘤以外的原因死亡，其中14例死于第二原發(fā)腫瘤（6例死于肺癌），11例死于心血管?。?例心血管意外，3例心肌梗死和2例充血性心力衰竭），3例死亡原因不明。隨訪超過10年的結果顯示，DLBCL患者的主要死亡原因非淋巴瘤，而是第二原發(fā)腫瘤（尤其是肺癌）和心血管?。?1］。利妥昔單抗和化療的聯(lián)合與單純化療相比未增加上述死亡風險。

最近，一項大規(guī)模的關于18 047例DLBCL死因流行病學研究顯示，總體人群中76%患者死亡原因為DLBCL，24%患者死亡原因為腫瘤以外的其他疾?。?2］。DLBCL患者死于腫瘤以外的原因主要與抗腫瘤治療相關，如許多淋巴瘤患者存在骨髓抑制/免疫抑制、靜脈血栓栓塞風險高、治療相關的心血管病、糖尿病和胃潰瘍［23-24］。

有研究顯示［25］，NHL患者在隨訪第5年時癥狀性心力衰竭發(fā)生率達17%，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

2.2 T細胞淋巴瘤

芬蘭的一項關于144例皮膚T細胞淋巴瘤的死亡原因研究顯示，皮膚T細胞淋巴瘤患者最常見的死亡原因分別為淋巴瘤疾病本身、冠狀動脈性疾病和原發(fā)性肺癌。上述患者隨訪10年，144例患者中死亡31例（21.5%），其中死亡原因為淋巴瘤疾病本身12例，冠狀動脈性疾病5例，肺癌4例［26］。

2.3 邊緣區(qū)淋巴瘤

邊緣區(qū)淋巴瘤被認為是一種惰性淋巴瘤，約占NHL的8%。Barzenje等［27］對58例早期邊緣區(qū)淋巴瘤的研究顯示，結外邊緣區(qū)淋巴瘤的10年生存率達78%，結邊緣區(qū)淋巴瘤的10年生存率為56%，而且單純放療的有效率較高。早期結外邊緣區(qū)淋巴瘤單純放療的復發(fā)率為20%，早期結邊緣區(qū)淋巴瘤單純放療的復發(fā)率為23%。發(fā)生死亡的患者中，淋巴瘤為主要原因，其中結外邊緣區(qū)淋巴瘤為22%，結邊緣區(qū)淋巴瘤為75%。與普通對照組人群相比，該研究中的患者死亡原因為第二原發(fā)腫瘤和心血管病的概率未見明顯增加。

2.4 套細胞淋巴瘤

套細胞淋巴瘤約占NHL的6%～7%，雖然為不可治愈的淋巴瘤，但發(fā)展也呈惰性過程。Barzenje等［27］對40例早期套細胞淋巴瘤的研究顯示，套細胞淋巴瘤的5年生存率為56%，10年生存率為25%。66%患者死亡原因為淋巴瘤，其是導致死亡的主要原因，第二原發(fā)腫瘤和心血管病未導致死亡率逐年增加。

除上述4種病理類型外，目前暫無大規(guī)模針對NHL其他病理亞型的死亡原因研究。

3 自體干細胞移植患者

大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植治療可明顯改善復發(fā)難治的NHL患者預后［28］，對復發(fā)難治的HL患者也有所幫助。因此，對于自體干細胞移植患者的生存情況，同樣備受關注。

Bhatt等［29］對2 284例進行過自體干細胞移植的淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，972例（42.6%）患者死于自體干細胞移植后的5年內(nèi)。在所有導致死亡的原因中，淋巴瘤/骨髓瘤疾病進展為73.4%，器官功能衰竭為7.8%，感染為4.7%，第二原發(fā)腫瘤為4.2%，即腫瘤的進展仍然是導致患者死亡的主要原因。該研究中，隨訪時間跨度近30年，進一步分析發(fā)現(xiàn)自體干細胞移植患者的5年生存率呈逐年上升趨勢，其中感染導致死亡率的下降為5年生存率提高的主要原因。為改善自體干細胞移植患者的預后，進一步采取措施控制腫瘤復發(fā)進展至關重要。

4 結語

HL患者隨著生存期的延長，尤其在隨訪10年以后，因為淋巴瘤本身導致的死亡風險明顯下降（圖1A）。但是腫瘤以外的其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤和心血管病等，在死亡風險中所占比例顯著增加（圖1B）。NHL患者隨著生存期的延長，主要死亡原因仍是腫瘤進展，但是第二原發(fā)腫瘤和心血管病的風險可能有所增加。

圖1 HL患者的死亡原因

綜上所述，通過對淋巴瘤患者進行長期隨訪，深入了解患者治療遠期并發(fā)癥和死亡原因，有利于制定相應的干預措施，調(diào)整治療模式，從而進一步改善淋巴瘤患者的預后。