王榜珍，陳茂瓊＊，張韶明，陳曉霞

(貴州醫(yī)科大學(xué)附院新生兒科，貴州貴陽 520004)

早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)功能發(fā)育不成熟，不能或不能完全耐受腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)，要獲得足夠的營養(yǎng)來滿足生長發(fā)育、促進器官成熟，這就需要胃腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)，但長期PN可并發(fā)胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膽汁淤積性肝硬化、肝功能衰竭及大出血而死亡［1－2］。國內(nèi)外報道，早產(chǎn)兒 PNAC 發(fā)生率7.4% ～84%［3－5］。盡管 PNAC 已被研究報道 40余年，但其確切病因尚有許多不確定性。本文分析新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)PN＞14 d早產(chǎn)兒的臨床資料，探討早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率、相關(guān)危險因素，為降低PNAC發(fā)生及改進早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持尋求更好方法。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

生后24 h內(nèi)入住NICU，接受PN＞14 d的106例早產(chǎn)兒。PNAC診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)PN＞14 d;(2)皮膚暗黃和(或)肝脾增大、肝功能異常，大便顏色變淺或白陶土樣大便;(3)血清直接膽紅素＞25.6～34.2μmol/L，伴直接膽紅素與總膽紅素的比值大于50%;(4)排除病毒性肝膽損害、先天性膽道畸形、染色體及遺傳代謝性疾病導(dǎo)致的膽汁淤積［6－7］，排除各種病毒性肝炎、先天性膽道畸形、染色體及遺傳代謝性疾病。根據(jù)是否發(fā)生PNAC分為PNAC組(12例)及非PNAC(Non-PNAC)組(94例)。

1.2 收集資料

一般資料包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、受孕方式(自然受孕或體外受精)、分娩方式(陰道分娩、剖宮產(chǎn))及是否多胎，EN資料包括累積禁食時間、微量喂養(yǎng)開始日齡、奶品(母乳、母乳+早產(chǎn)兒配方奶、早產(chǎn)兒配方奶)及PN 14 d時腸內(nèi)熱卡值，PN資料包括氨基酸(AA)、脂肪乳劑(FAT)、葡萄糖(Glu)、銅、錳起始量及最高量、PN持續(xù)時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 20軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用IBM SPSS 20軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用t檢驗及 Mann-Whitney檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，危險因素行Logistic回歸分析，OR＞1為危險因素，OR＜1為保護因素;以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

106例早產(chǎn)兒發(fā)生 PNAC 12例，發(fā)生率11.32%;兩組早產(chǎn)兒在胎齡、性別、出生體質(zhì)量、分娩方式、是否多胎等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);PNAC組試管嬰兒比例高于Non-PNAC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較Tab.1 The comparison of general conditions between PNAC group and Non-PNAC group

2.2 腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)情況

兩組早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)率、開始微量喂養(yǎng)日齡、AA、FAT、Glu起始量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);PNAC組累計禁食時間，PN持續(xù)時間，AA、FAT、Glu、銅、錳、PN熱卡累積量顯著高于 Non-PNAC組，PN14 d時腸內(nèi)熱卡值顯著低于 Non-PNAC組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2、表3。

表2 PNAC組和Non-PNAC組患兒EN情況比較Tab.2 The comparison of EN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

表3 PNAC組和Non-PNAC組患兒PN情況比較(±s)Tab.3 The comparison of PN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

表3 PNAC組和Non-PNAC組患兒PN情況比較(±s)Tab.3 The comparison of PN conditions between PNAC group and Non-PNAC group

指標(biāo) PNAC組(n=12) Non-PNAC組(n=94)t P PN持續(xù)時間(d)33.67±12.35 22.88±7.73 2.95 0.01 AA起始量［g/(kg·d)］ 1.02±0.15 1.18±0.39 －1.91 0.06 AA累積量(g/kg) 81.05±34.28 48.03±18.56 3.15 0.01 FAT起始量［g/(kg·d)］ 0.90±0.21 0.93±0.21 －0.47 0.64 FAT累積量(g/kg) 78.70±24.48 53.25±21.17 3.35 0.00 Glu起始量［g/(kg·d)］ 7.29±0.94 6.79±1.52 1.04 0.30 Glu累積量(g/kg) 294.38±96.24 169.10±60.39 4.18 0.00 PN熱卡累積量(kcal/kg) 2 210.15±706.24 1 349.81±484.44 4.51 0.00銅累積量(μmol/kg) 17.18±7.01 11.21±4.22 －3.37 0.00錳累積量(μmol/kg)4.30±1.75 2.80±1.05 －3.37 0.00

2.3 PNAC發(fā)生的影響因素

根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，將差異具有統(tǒng)計學(xué)意義PNAC變量引入Logistic回歸模型進行多因素分析，采用逐步向前選擇選入變量，結(jié)果顯示PN持續(xù)時間是PNAC發(fā)生的危險因素，OR＞1，PN14 d腸內(nèi)熱卡值是保護因素，OR＜1。見表4。

表4 PNAC影響因素的logistic回歸分析Tab.4 The Logistic regression analysis of PNAC

3 討論

膽汁淤積癥指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁不能正常流入十二指腸而引起的肝損傷病癥。病理改變最初為肝細胞脂肪變性，體積增大和(或)肝細胞內(nèi)和肝小管內(nèi)膽汁淤積，繼之肝門炎癥和膽管增殖，最終門脈纖維化和肝硬化［8－9］。因長時間 PN(通常 ＞2周)所致的膽汁淤積稱為PNAC。本文106例早產(chǎn)兒，PN超過2周，PNAC發(fā)生率(12/106)11.32%。與國內(nèi)外報道7.4% ～84%相吻合。貝斐等［10］報道超低出生體質(zhì)量兒(extremely low birth weight infant，ELBWI)PNAC發(fā)生率為50%，而低出生體質(zhì)量兒(low birth weight infant，LBWI)PNAC 發(fā)生率不足10%。本文106例早產(chǎn)兒胎齡25+4至36+6周，平均30.82±1.82周;出生體質(zhì)量(birth weight，BW)900 g至1 800 g，平均 1 337.05 ±266.51 g，其中1 500～1 800 g 45例，占42.5%，1 000～1 499 g 58例，1 000 g以下 3例，VLBWI及 ELBWI占(61/106)57.5%。與足月兒相比，早產(chǎn)兒，尤其是VLBWI和ELBWI，消化系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)和臟器功能發(fā)育不成熟，且本身處于疾病狀態(tài)，肝臟對膽鹽、膽紅素代謝功能較弱，腸肝循環(huán)也較慢，易發(fā)生膽汁淤積。其次，膽汁酸在腸道細菌的作用下，容易形成疏水性和肝毒性較高的石膽酸 (毒性膽鹽)，石膽酸重吸收入肝臟，對肝細胞產(chǎn)生毒性作用［11］。另一方面，出生體質(zhì)量較低的早產(chǎn)兒胃腸道蠕動及屏障功能較弱，免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，易發(fā)生腸道菌群過度生長及易位，刺激肝臟枯弗氏細胞釋放細胞因子，造成肝細胞及膽管細胞受損［12］，影響膽汁排泄，導(dǎo)致膽汁淤積。PNAC組試管嬰兒的比例較Non-PNAC組高(41.7%VS13.8%)，18例試管嬰兒中多胎13例，VLBWI 13例，ELBWI 2例，機械通氣11例，說明試管嬰兒多胎發(fā)生的比例更高，出生體質(zhì)量更低，基礎(chǔ)疾病重，故出生后可能需要PN營養(yǎng)支持的時間更長，達全胃腸外營養(yǎng)的時間延遲。

本研究結(jié)果顯示，PNAC組早產(chǎn)兒累積禁食時間長，PN 14 d 時 EN 熱卡值低，AA、FAT、Glu、銅、錳、PN熱卡累積量高，PN持續(xù)時間長。禁食時間長，腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲，導(dǎo)致PN 14 d時EN熱卡值低，相應(yīng) PN 時間長，AA、FAT、Glu、銅、錳、PN 熱卡累積量及PN持續(xù)時間高。長期禁食，腸道缺乏食物刺激，會引起胃腸激素(胃泌素、胃動素、縮膽囊素、促胰液素、胰高血糖素、舒血管腸肽等)分泌逐漸減少，膽囊收縮及排空功能障礙［13］，膽汁酸的分泌、排泄減少，易出現(xiàn)膽汁淤積，同時也阻礙了早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)的發(fā)育成熟。另一方面，由于長期缺乏食物刺激，腸蠕動功能逐漸減弱，腸黏膜萎縮變薄，腸道屏障及免疫功能降低，導(dǎo)致腸道細菌移位和敗血癥，刺激淋巴細胞和巨噬細胞釋放IL-1、TNF-γ等細胞因子，導(dǎo)致膽汁分泌過程中的離子轉(zhuǎn)運障礙，進而造成膽汁淤積［14－15］。Lloyd 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，高濃度Glu刺激胰島素釋放，抑制脂肪酸氧化限速酶(線粒體肉毒堿轉(zhuǎn)移酶)的活性，阻礙長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體，且過量的熱卡在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。Hojsak等［17］通過Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，脂肪乳的累積攝入量與膽汁淤積程度顯著相關(guān)。過多脂肪致肝臟脂質(zhì)過氧化、脂肪變性，有毒代謝產(chǎn)物增加，導(dǎo)致肝細胞凋亡。Shin等［18］研究認(rèn)為早產(chǎn)兒體內(nèi)某些酶的活性不足，腎臟排泄功能尚未成熟，肝臟對氨基酸的吸收、代謝功能欠佳，長期經(jīng)靜脈攝入過量的氨基酸亦在體循環(huán)中蓄積，且蛋氨酸等部分氨基酸能直接作用于膽小管，降低膽汁酸流動，引起毒性膽鹽積累，造成肝損害。目前微量元素制劑為復(fù)合制劑，滿足某些元素的需求量，必然會使另外的元素超量，其中銅、錳進入人體后要通過肝臟的代謝才能鈍化、滅活，然后通過膽汁分泌和排泄，長期PN由于病兒腸道生理功能減退，膽汁流動性降低，腸肝循環(huán)過程明顯減慢［19］，將增加銅和錳在肝臟內(nèi)蓄積的幾率，兩者的蓄積對肝臟有潛在毒性，主要表現(xiàn)為肝細胞空泡變性和大面積溶解性壞死，肝細胞的嚴(yán)重變性和壞死導(dǎo)致肝臟功能下降，進一步造成銅、錳在人體內(nèi)的蓄積，加重毒性反應(yīng)，從而導(dǎo)致體內(nèi)物質(zhì)代謝障礙［20］。本文106例早產(chǎn)兒，PN持續(xù)時間最短15 d，最長61 d，平均(28.47±10.96)d。其中，PNAC組早產(chǎn)兒PN持續(xù)時間為(33.67±12.35)d，Non-PNAC組早產(chǎn)兒PN持續(xù)時間(22.88±7.73)d，Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PN持續(xù)時間是PNAC發(fā)生的危險因素，PN 14 d時EN熱卡值是PNAC發(fā)生的保護因素。

綜上所述，本文早產(chǎn)兒 PNAC發(fā)生率11.32%，PNAC組早產(chǎn)兒試管嬰兒比例高，禁食時間及 PN 持續(xù)時間長，AA、FAT、GLU、銅、錳、PN 熱卡值累積量增加，PN 14 d時EN熱卡值降低，PN持續(xù)時間是PNAC發(fā)生的危險因素，PN 14 d時EN熱卡值是保護因素。