趙海軍, 林浩然, 王 靜, 孫培莉

(1. 江蘇省灌云縣中醫(yī)院 肺病科, 江蘇 連云港, 222200; 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,2. 胸外科; 3. 內(nèi)分泌科; 4. 呼吸內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

結(jié)節(jié)病是一種以非干酪性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特點(diǎn)的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，其致病原因尚未明確。該病可累及不同年齡段的人群，女性發(fā)病率較高，病變主要位于胸內(nèi)(包括縱隔、肺門淋巴結(jié)和肺組織)，其他常見器官包括皮膚、眼睛、外周淋巴結(jié)和肝臟[1-2]。肺結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)各異，主要為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。50%～60%的患者能自發(fā)緩解，但肺結(jié)節(jié)病的嚴(yán)重程度不一，輕者無明顯臨床癥狀，重者則可能危及生命[3]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)是在實(shí)時(shí)超聲影像輔助下尋找靶病灶進(jìn)行穿刺的一種新技術(shù)，其通過安裝在支氣管鏡前端的超聲探頭設(shè)備，結(jié)合專用的吸引活檢針，可有效避免損傷周圍血管，特別適用于縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大病灶的穿刺[4]。本研究回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 2014年3月—2017年8月130例病理診斷(91.5%行EBUS-TBNA活檢)為肺結(jié)節(jié)病患者的臨床資料，探討EBUS-TBNA的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

肺結(jié)節(jié)病患者130例，均行病理檢查明確診斷，其中男46例，女84例，發(fā)病年齡25～79歲，平均(48.1±11.3)歲，大于40歲者104例(80.0%)。

1.2 臨床表現(xiàn)

體檢發(fā)現(xiàn)的無癥狀而影像學(xué)檢查異常者41例(31.5%), 其他89例(68.5%)因有癥狀而就診。98例患者(75.4%)有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，其中有咳嗽癥狀者83例，胸悶氣促者34例，胸痛者16例; 有肺外表現(xiàn)者16例(12.3%), 其中5例存在關(guān)節(jié)受累, 4例皮膚受累, 2例眼部受累, 4例淋巴結(jié)受累, 3例腹痛; 有全身表現(xiàn)者30例(23.1%), 其中6例合并發(fā)熱, 17例合并消瘦, 6例合并乏力, 2例合并雙下肢水腫。而其中縱隔淋巴結(jié)腫大119例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

部分患者行T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(SACE)、尿鈣及血沉等檢查，其中行T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)者40例，正常37例，異常3例(7.5%); 行SACE檢查者98例，正常2例，異常96例(98.0%); 行尿鈣檢查78例，正常68例，異常10例(12.8%); 行血沉檢查8例，正常5例，異常3例(37.5%)。130例患者中，僅有10例行外周血T細(xì)胞亞群檢測。10例患者的CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞平均值依次為(65.1±12.0) %、(23.7±10.0) %、(35.2±9.6) %。CD4+/CD8+的平均值為(1.7±0.7), 其中異常者有5例。

1.4 胸部影像學(xué)檢查

所有患者行影像學(xué)檢查，主要為胸片或胸部CT。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分期: ① 0期，無胸內(nèi)病變，共0例; ② Ⅰ期，兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，無肺內(nèi)病變，共101例; ③ Ⅱ期，雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大伴肺浸潤，共28例; ④ Ⅲ期，僅有肺間質(zhì)浸潤而無肺門淋巴結(jié)腫大，共1例; ⑤ Ⅳ期，進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化為主的病變，可伴有肺大泡或囊性支氣管擴(kuò)張，共0例。

1.5 支氣管鏡下表現(xiàn)

為明確病變情況，所有患者均行支氣管鏡檢查，其中鏡下表現(xiàn)正常者40例, 78例存在不同程度的黏膜充血肥厚改變, 13例存在隆突或支氣管分嵴增寬, 17例存在支氣管黏膜結(jié)節(jié)樣改變, 15例存在外壓性狹窄。

1.6 病理組織學(xué)檢查

所有患者經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診。其中, EBUS-TBNA活檢119例(91.5%), 淺表淋巴結(jié)活檢10例(7.7%), 肺穿刺活檢1例(0.8%)?；顧z組織中均發(fā)現(xiàn)非干酪性類上皮細(xì)胞肉芽腫結(jié)節(jié)。全部病例未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

依據(jù)淋巴結(jié)病理及影像學(xué)檢查，結(jié)合臨床癥狀的嚴(yán)重程度, 130例患者均予明確診斷，其中僅3例予以口服潑尼松治療，起始劑量為30 mg/d, 并在1～3個(gè)月后評(píng)估療效及減量，最終以5～10 mg/d的劑量維持1年以上。

130例患者均獲隨訪，激素治療者1個(gè)月后臨床癥狀及體征均明顯緩解, 3～6個(gè)月后復(fù)查胸部CT均較治療前改善; 用藥12～14個(gè)月后停藥，半年內(nèi)未見復(fù)發(fā)。其余患者未予特殊治療，定期隨訪胸部CT未見進(jìn)展。

3 討 論

1889年Boeck首次提出“多發(fā)性皮膚良性類肉瘤病”，結(jié)節(jié)病由此而來。Wolbach醫(yī)生在1911年首次發(fā)現(xiàn)在結(jié)節(jié)病肉芽腫巨噬細(xì)胞內(nèi)存在星狀小體[5]。結(jié)節(jié)病發(fā)病呈世界性分布，北歐國家的年發(fā)病率最高，女性患病率略高于男性，非吸煙者高于吸煙者，發(fā)病年齡高峰為青年期(20～29歲)和中年期(50歲以上)。在中國，結(jié)節(jié)病好發(fā)于40歲以上人群[6-7]。本組病例男女比1∶1.85, 發(fā)病年齡25～79歲，平均年齡(48.3±11.3)歲。

大多數(shù)肺結(jié)節(jié)病患者經(jīng)過積極治療后預(yù)后較好。然而，有約20%的患者可能發(fā)展為肺纖維化，其病死率顯著增加。活躍的促纖維化反應(yīng)是病理性的，并且能導(dǎo)致明顯的組織破壞，即使解剖結(jié)構(gòu)及肺功能保持正常，病理性纖維化反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)在某種程度上的永久性改變。在結(jié)節(jié)病中，肉芽腫周圍的小纖維灶可以被早期發(fā)現(xiàn)，并且在炎癥的愈合部位可能發(fā)生小面積肉眼可見的纖維化。在結(jié)節(jié)病中，伴有廣泛肺纖維化的患者常見呼吸困難、咳嗽和喘息[8-9]。雖然在纖維性和非纖維性肺結(jié)節(jié)病中可出現(xiàn)呼吸困難和咳嗽，但在纖維化患者中喘息更為常見[10]。此外，勞累后低氧血癥和活動(dòng)能力下降也很常見。晚期纖維性肺結(jié)節(jié)病可出現(xiàn)頑固性低氧血癥和呼吸衰竭。

肺結(jié)節(jié)病早期多樣的臨床表現(xiàn)使其診斷較為困難，臨床上需要與肺癌、淋巴瘤等鑒別。目前常用的診斷方法有影像學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查、肺功能檢查及組織病理學(xué)檢查等，但病理的獲得在疾病診斷與鑒別診斷尤為重要。雖然結(jié)核菌素試驗(yàn)及血沉在結(jié)節(jié)病的診斷中缺乏特異性，但在活動(dòng)性肺結(jié)核中明顯改變，因此可用于結(jié)節(jié)病與活動(dòng)性肺結(jié)核的鑒別診斷。由于其水平受疾病活動(dòng)性、病變范圍影響，目前認(rèn)為增高至少2倍才有診斷價(jià)值[11]。此外，血鈣、尿鈣測定等對(duì)結(jié)節(jié)病的診斷也具有一定的參考價(jià)值，可有少部分活動(dòng)期患者表現(xiàn)為高鈣血癥、高尿鈣癥，但特異性不高。這些檢查有助于結(jié)節(jié)病的輔助診斷，但遠(yuǎn)不如病理診斷，故本研究較少關(guān)注患者血沉、結(jié)核菌素試驗(yàn)及血鈣、尿鈣等檢查指標(biāo)。

有研究[12]發(fā)現(xiàn)，將結(jié)節(jié)病患者肺泡灌洗液檢查與肺部影像學(xué)檢查結(jié)合起來，對(duì)肺結(jié)節(jié)病診斷率與經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)、支氣管鏡黏膜活檢(EBB)、TBNA比較無明顯差異。通過肺泡灌洗液檢查，患者可能免除活檢診斷，進(jìn)而減少活檢并發(fā)癥的發(fā)生。此外，有臨床癥狀的結(jié)節(jié)病患者行BALF發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值顯著高于無癥狀組，有癥狀者經(jīng)激素治療后BALF中淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值較治療前均有明顯下降，進(jìn)一步提示BALF檢查有助于判斷結(jié)節(jié)病的活動(dòng)性[13]。本研究觀察的10例行BALF檢測CD4+/CD8+中未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞比例增高。

依據(jù)美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)/結(jié)節(jié)病與其他肉芽腫疾病世界聯(lián)合會(huì)(WASOG)在1999年共同制定出的肺結(jié)節(jié)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14], 獲得組織病理學(xué)診斷對(duì)于確診結(jié)節(jié)病必不可少。肺結(jié)節(jié)病患者在Ⅰ、Ⅱ期中都會(huì)表現(xiàn)出淋巴結(jié)腫大，通過縱隔鏡取材的方式確診的陽性率約90%，是目前Ⅰ、Ⅱ期結(jié)節(jié)病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于縱隔鏡僅能取到第2、4、7組淋巴結(jié)，對(duì)于以肺門淋巴結(jié)腫大的結(jié)節(jié)病患者價(jià)值不明顯。

EBUS-TBNA是一項(xiàng)縱隔和肺門淋巴結(jié)取材的微創(chuàng)技術(shù)，經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)下穿透支氣管壁淋巴結(jié)活檢，可用于肺癌、肺結(jié)核、肺結(jié)節(jié)等鑒別診斷。EBUS-TBNA檢查需要在全麻下進(jìn)行，其不良反應(yīng)與氣管鏡檢查類似，可出現(xiàn)咳嗽、出血和低氧血癥等。Herth[15]通過對(duì)502例縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大患者予以EBUS-TBNA穿刺淋巴結(jié)后發(fā)現(xiàn)，該方法診斷的敏感性為94%, 特異性為100%, 陽性預(yù)測值為100%, 且無并發(fā)癥出現(xiàn)。Hong等[16]研究發(fā)現(xiàn), EBUS-TBNA診斷陽性率可達(dá)90%, 且與TBLB及EBB聯(lián)合診斷陽性率可達(dá)94%。此外，EBUS-TBNA在肉芽腫性病變中的診斷中具有較高的敏感性，達(dá)85%～94%[17-18]。早期結(jié)節(jié)病由于病理上與結(jié)核不易區(qū)別，因此易產(chǎn)生病理誤診。結(jié)節(jié)病早期以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，胸內(nèi)淋巴結(jié)增大、早期肺內(nèi)改變?nèi)鄙偬卣鞯染菍?dǎo)致誤診的原因。結(jié)節(jié)病與結(jié)核病病理均為肉芽腫性病變，結(jié)核病部分可伴有干酪樣壞死，但增殖型結(jié)核與結(jié)節(jié)病形態(tài)相似，較難區(qū)分，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及治療效果才能最終明確診斷。

肺結(jié)節(jié)病除了累及呼吸系統(tǒng)外，也常合并全身癥狀，影響患者的生存質(zhì)量。臨床上因?yàn)槠渑R床癥狀非特異性，誤診率、漏診率較高。先進(jìn)的檢查手段EBUS-TBNA使得結(jié)節(jié)病的確診及早期診斷更為容易。本研究報(bào)告的130例結(jié)節(jié)病患者中, 129例采用EBUS-TBNA才得以明確診斷，且為Ⅰ～Ⅱ期結(jié)節(jié)病患者，說明EUBS-TBNA具有準(zhǔn)確性高、安全性高等特點(diǎn)，可應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的早期診斷。