錢江，鮑瑜#，朱立建，陶正平，操思源，張建華，宋文燦，潘明

池州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽池州247000

2018年，陳益力[1]報(bào)道的《中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》顯示，中國腫瘤病死率位居前列的是肺癌和消化系統(tǒng)腫瘤，其中，消化道腫瘤嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，提高其治愈率和生存質(zhì)量是腫瘤?？漆t(yī)師的工作重點(diǎn)和難點(diǎn)。

維持治療是指在標(biāo)準(zhǔn)治療后獲得疾病控制的患者，選擇性停用不良反應(yīng)大的藥物，采用低強(qiáng)度、不良反應(yīng)小的藥物進(jìn)行持續(xù)治療[2]。一般采用誘導(dǎo)化療中的一種藥物，或者是與誘導(dǎo)藥物無交叉耐藥的另一種藥物，維持相對較小的劑量，目的是延緩復(fù)發(fā)或惡化，盡可能延長無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。目前晚期腫瘤維持治療已逐漸展現(xiàn)出臨床應(yīng)用優(yōu)勢，并成功應(yīng)用于血液腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤治療中[3-6]。本文主要就維持治療在晚期食管癌、胃癌及結(jié)直腸癌中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中晚期食管癌的維持治療

食管癌是中國高發(fā)的惡性腫瘤之一。全球范圍內(nèi)發(fā)病率居惡性腫瘤的第6位，病死率居第4位，其惡性程度高，90%的患者在初次就診時(shí)已為中晚期，預(yù)后差，5年生存率為15%～25%[7]。目前，國內(nèi)中晚期食管癌一線標(biāo)準(zhǔn)放化療或化療有效后進(jìn)行維持化療的試驗(yàn)多為單中心、回顧性研究，維持化療的藥物主要選擇用藥簡便、不良反應(yīng)小的5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的口服制劑——替吉奧（tegafur，gimeracil and oteracil potassium，簡稱S-1）及卡培他濱。

1.1 S- 1的維持治療

S-1是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西甲聯(lián)合制成的一種口服5-FU衍生制劑，臨床抗腫瘤應(yīng)用范圍廣泛。

孫靜波等[8]對一線順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療后疾病緩解或穩(wěn)定的晚期食管癌患者，繼續(xù)給予S-1單藥口服維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)（S-1維持治療組），發(fā)現(xiàn)S-1維持治療組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于對照組（最佳支持治療）患者（24.0%vs 3.6%，P＜0.05），中位PFS長于觀察組（18.0個(gè)月vs 10.1個(gè)月，P＜0.05）。S-1維持治療組患者的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血和手足綜合征等，多為1～2級(jí)，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)死亡病例。周艷剛等[9]對接受標(biāo)準(zhǔn)放化療（化療方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）治療后有效的進(jìn)展期食管癌患者，繼續(xù)給予S-1維持治療，試驗(yàn)組（維持治療）患者的總有效率高于對照組（84.6%vs 76.9%，P=0.049），中位PFS長于對照組（安慰劑）（14.4個(gè)月vs 12.5個(gè)月，P=0.049），試驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)均以1～2級(jí)為主，未出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。

1.2 卡培他濱的維持治療

卡培他濱可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，具有腫瘤靶向性，同時(shí)口服方便，符合維持治療的理念。張旭等[10]的研究包括86例Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者，隨機(jī)分為調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療（多西他賽聯(lián)合順鉑）加卡培他濱維持治療（試驗(yàn)組）和單純調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療（對照組），試驗(yàn)組與對照組患者的有效率分別為90.70%和88.37%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組患者1、2、3年生存率分別為83.72%、46.51%和23.26%，對照組患者1、2、3年生存率分別為60.47%、27.91%和11.63%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）；試驗(yàn)組患者出現(xiàn)手足綜合征，但經(jīng)處理后患者都能順利完成治療。羅海濤[11]的研究與前者類似，將46例Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者分為多西他賽聯(lián)合順鉑化療加卡培他濱維持治療（治療組），以及單純調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽和順鉑化療（對照組）。治療組和對照組患者的中位生存時(shí)間（median overall survival time，mOS）分別為22.9個(gè)月和18.2個(gè)月，中位PFS分別為11.7個(gè)月和9.5個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療后卡培他濱維持治療Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者的生存獲益更好。

綜上，中晚期食管癌一線標(biāo)準(zhǔn)放化療或化療有效后，繼續(xù)給予S-1或卡培他濱維持治療，可提高中晚期食管癌治療的有效率，延長生存期，且不良反應(yīng)均能耐受，值得臨床進(jìn)一步推廣，但仍需更高級(jí)循證學(xué)證據(jù)的臨床研究驗(yàn)證。

2 晚期胃癌的維持治療

根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的第2位[12]，晚期胃癌患者預(yù)后差，治療方案有限，療效也亟待提高。

2.1 氟尿嘧啶類藥物的維持治療

王樹濱等[13]納入130例晚期胃癌患者，經(jīng)XELOX或SOX方案誘導(dǎo)治療4～6個(gè)周期，或mFOLFOX6方案誘導(dǎo)治療6～8個(gè)周期后，將療效評(píng)價(jià)為無疾病進(jìn)展的患者，分為卡培他濱維持治療組（卡培他濱組）、S-1維持治療組（S-1組）和維持化療持續(xù)到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止（觀察組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡培他濱組與S-1組患者的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；卡培他濱組、S-1組的疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）分別為8.5個(gè)月和9.0個(gè)月（P＞0.05），均長于觀察組的6.0個(gè)月（P＜0.01）?？ㄅ嗨麨I組、S-1組和觀察組患者的總生存期（overall survival，OS）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.5個(gè)月vs 15.0個(gè)月vs 14.0個(gè)月，P＞0.05）；維持化療患者的不良反應(yīng)以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、疲勞、手足綜合征和口腔炎等為主，無治療相關(guān)死亡。與鄭禮平等[14]的臨床研究類似?；蓦p和郭宏強(qiáng)[15]的回顧性研究也提示，晚期胃癌患者經(jīng)XELOX化療后，給予卡培他濱或S-1維持治療是一種有效且不良反應(yīng)程度相對較輕的治療方案。以上研究提示卡培他濱或S-1在晚期胃癌患者的維持治療中療效相當(dāng)，且能夠延長患者的生存時(shí)間，不良反應(yīng)可耐受。

Li等[16]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，將58例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療（包括ECF、EOF、XELOX以及FOLFOX方案）后疾病獲得控制的晚期胃癌患者，隨機(jī)分為復(fù)方尿嘧啶替加氟片（uracil and tegafur，UFT）維持治療組和觀察組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維持治療組患者的中位總PFS及OS與觀察組患者比較，未見優(yōu)勢（3.2個(gè)月vs 3.6個(gè)月，P＞0.05；14.2個(gè)月vs 14.2個(gè)月，P＞0.05），但亞組分析發(fā)現(xiàn)，維持治療組基線血紅蛋白水平＜120 g/L患者的PFS短于觀察組（1.9個(gè)月vs 3.6個(gè)月，P＜0.05），而維持治療組血紅蛋白水平≥120 g/L患者的PFS明顯長于觀察組（7.1個(gè)月vs 2.4個(gè)月，P＜0.01）。

另一項(xiàng)值得重視的是歐洲多中心Ⅱ期臨床研究MATEO[17]。該研究旨在評(píng)價(jià)人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性轉(zhuǎn)移性胃癌患者在完成12個(gè)周期的一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，接受S-1單藥維持治療或繼續(xù)原方案治療的生存期和生活質(zhì)量的差異，同時(shí)基于組織學(xué)或血液學(xué)的轉(zhuǎn)化分析挑選能從S-1維持治療中持續(xù)獲益的亞組人群，研究結(jié)果值得期待。

2.2 靶向藥物的維持治療

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是第1個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的單抗，目前主要用于有HER2過表達(dá)[HER2免疫組化（+++）或HER2基因擴(kuò)增]的晚期乳腺癌、胃癌以及早期乳腺癌的輔助治療。

對于HER2陽性晚期胃癌患者的一線化療后的維持治療，國內(nèi)外研究較少。Palacio等[18]的一項(xiàng)小樣本量的回顧性研究納入7例HER2陽性晚期胃癌患者，其中4例患者的一線治療為曲妥珠單抗聯(lián)合EOF方案（表柔比星、奧沙利鉑及卡培他濱）化療，3例患者的一線治療為曲妥珠單抗聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，一線治療后疾病獲得控制的患者繼續(xù)接受曲妥珠單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或不能耐受，結(jié)果顯示，7例患者的中位PFS為14.6個(gè)月，中位OS為16.4個(gè)月。治療過程中，3例患者出現(xiàn)一過性心臟射血分?jǐn)?shù)下降，但經(jīng)治療后未留下后遺癥。

2.3 靶向藥物聯(lián)合化療藥物的維持治療

貝伐單抗（Bevacizumab）是美國第1個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成藥物，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。Meulendijks等[19]的一項(xiàng)多中心、單組Ⅱ期臨床研究納入60例初始晚期HER2陰性胃癌患者，給予6個(gè)周期的貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、卡培他濱化療，疾病獲得控制的患者繼續(xù)接受貝伐單抗聯(lián)合多西他賽維持化療，直至疾病進(jìn)展或不能耐受，結(jié)果顯示，60例患者的中位PFS為8.3個(gè)月，ORR為70%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為96%，中位OS為12.0個(gè)月，3級(jí)不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少（20%）、白細(xì)胞減少（18%）、腹瀉（15%）及惡心嘔吐（15%）。在晚期胃癌中尚無大樣本臨床研究支持接受標(biāo)準(zhǔn)化療后序貫單藥維持治療的患者生存情況比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者更有優(yōu)勢，口服的氟尿嘧啶類藥物可作為維持治療的選擇。由歐洲6個(gè)國家參與的MATEO研究[17]或許會(huì)帶來更多的啟示。

3 mCRC的維持治療

全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居所有腫瘤的第3位，病死率居第4位，15%～25%的患者初診時(shí)已處于晚期，即mCRC[20]。目前對于接受標(biāo)準(zhǔn)化療獲益的mCRC患者，采用何種方案進(jìn)行維持治療仍存在一定的爭議。mCRC的維持治療藥物主要包括化療藥物、靶向藥物及化療藥物聯(lián)合靶向藥物等。

3.1 化療藥物維持治療

化療藥物維持治療主要是指氟尿嘧啶類藥物的維持治療，主要包括5-FU、卡培他濱或S-1的維持治療。

GERCOR OPTIMOX2研究是第1項(xiàng)針對結(jié)直腸癌維持治療的臨床研究，該研究提示，患者暫停奧沙利鉑，繼續(xù)用亞葉酸（leucovorin，LV）+5-FU維持治療可使PFS與OS均有延長[21]。OPTIMOX1研究證實(shí)了接受5-FU單藥維持治療與持續(xù)FOLFOX化療患者的PFS和OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但前者化療的不良反應(yīng)更小，患者的生活質(zhì)量更好[22]。基于上述研究，傳統(tǒng)的5-FU不僅是mCRC的化療基石，在晚期結(jié)直腸癌的維持治療中亦有較高的地位。

2016年6 月由徐瑞華教授牽頭負(fù)責(zé)的關(guān)于卡培他濱用于mCRC維持治療的大型隨機(jī)對照、多中心、Ⅲ期試驗(yàn)研究中，274例患者接受XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療18～24周后，隨機(jī)分為卡培他濱維持治療組（n=136，卡培他濱1000 mg/m2，第1～14天，每3周1次）和觀察組（n=138，僅采用觀察），主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)包括OS和安全性。274例患者的中位隨訪時(shí)間為29.0個(gè)月，卡培他濱維持組患者的PFS明顯長于觀察組患者（6.43個(gè)月vs 3.43個(gè)月，P＜0.01）?？ㄅ嗨麨I維持組患者的OS長于觀察組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25.63個(gè)月vs 23.30個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.85，P＞0.05]。卡培他濱維持組患者最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征和黏膜炎。與觀察組患者相比，XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療方案后接受卡培他濱單藥維持治療的mCRC患者明顯獲益[23]。該項(xiàng)研究為中國的mCRC患者在接受XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療方案后，采用單藥卡培他濱維持治療提供新的高級(jí)別循證學(xué)證據(jù)。

日本的CCOG-0704研究證實(shí)了S-1在晚期結(jié)直腸癌患者的維持治療中具有良好的效果[24]。在中國，董海鵬[25]將30例晚期mCRC患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，對照組患者接受支持治療，觀察組患者接受S-1維持治療，對比分析兩組患者的TTP及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。經(jīng)過治療，觀察組患者的TTP為（9.7±2.3）個(gè)月，對照組患者的TTP為（6.1±0.8）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組7例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者經(jīng)對癥的治療后恢復(fù)正常，且多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，耐受性良好。另外一項(xiàng)類似研究也得出相似結(jié)論[26]，證實(shí)對于中國晚期結(jié)直腸癌患者，S-1維持治療具有較好的臨床應(yīng)用前景。

在一項(xiàng)比較S-1與卡培他濱單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效及安全性的研究中，41例晚期結(jié)直腸癌患者接受聯(lián)合化療達(dá)到疾病緩解或穩(wěn)定后，接受單藥S-1或卡培他濱維持治療。結(jié)果顯示，觀察組（S-1組）患者的DCR為81.0%，中位PFS為9.1個(gè)月；對照組（卡培他濱組）患者的DCR為75.0%，中位PFS為8.2個(gè)月，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、手足綜合征、色素沉著等，但均可耐受；與觀察組患者比較，對照組患者手足綜合征的發(fā)生率較高（P＜0.01）；其他不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[27]。

3.2 靶向藥物維持治療

西妥昔單抗（Cetuximab）作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），并競爭性阻斷表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和其配體結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Pfeiffer等[28]的NORDIC-7.5臨床研究納入152例Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源體（Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型mCRC，初治予以8個(gè)周期的Nordic FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗（500 mg/m2，每2周1次）化療后病情獲得控制的患者，繼續(xù)接受兩周1次的西妥昔單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，152例患者的總有效率為62%，總體控制率為88%，中位PFS為8.0個(gè)月，中位OS為23.2個(gè)月，主要的不良反應(yīng)為3～4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，包括腹瀉（9%）、皮疹（9%）、非粒細(xì)胞缺乏性感染（7%）及疲勞（7%）。研究提示，對于KRAS野生型mCRC患者，接受兩周1次的西妥昔單抗維持治療是安全的，可進(jìn)一步提高患者的生存期。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是中國自主研發(fā)的抑制血管生成藥物，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和提高血管內(nèi)皮抑制因子的活性、抑制血管生長因子的活性，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到抗腫瘤的作用。陳榮斌等[29]的一項(xiàng)研究探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床效果，84例mCRC患者接受奧沙利鉑聯(lián)合5-FU為主的方案化療12周后，隨機(jī)分為兩組，觀察組患者接受重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，對照組患者接受單純觀察。結(jié)果顯示，觀察組患者的緩解率和總有效率均高于對照組患者（55.81%vs 31.71%，P＜0.05；86.05%vs 68.29%，P＜0.05）；觀察組患者的生活質(zhì)量改善率高于對照組患者（48.84%vs 24.39%，P＜0.05）；兩組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能不全、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究提示，晚期結(jié)直腸癌患者化療后接受重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，可有效提高臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量。

阿昔替尼（Axitinib）是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3，進(jìn)而抑制腫瘤病理性血管的生成、腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，2012年FDA批準(zhǔn)其用于治療其他藥物治療無效的晚期腎癌。Bendell等[30]的一項(xiàng)Ⅱ期單組臨床研究納入70例mCRC患者，接受一線mFOLFOX方案聯(lián)合貝伐單抗治療4個(gè)周期，病情獲得控制的患者繼續(xù)接受阿昔替尼治療，結(jié)果顯示，70例患者的ORR為30%，中位TTP為8.8個(gè)月，中位PFS和OS分別為8.3個(gè)月和24.2個(gè)月；無4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)生的3級(jí)不良反應(yīng)主要包括疲勞（17%）、高血壓（25%）及腹瀉（10%）。最近，Grávalos等[31]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅱ期臨床對照試驗(yàn)同樣評(píng)價(jià)了mCRC一線治療后繼續(xù)阿昔替尼維持治療的價(jià)值。將經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)方案（包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI以及XELIRI方案）化療6～8個(gè)月病情獲得控制的49例患者，隨機(jī)分為阿昔替尼（5 mg，每天2次）維持治療組和安慰劑組，所有中位隨訪時(shí)間為26.07個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，維持治療組患者的中位PFS明顯延長（4.96個(gè)月 vs 3.16個(gè)月，HR=0.46，P＞0.05），中位OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27.61個(gè)月vs 19.99個(gè)月，HR=0.68，P＞0.05），維持治療組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為28%，主要包括高血壓、腹瀉和疲勞，無治療相關(guān)死亡病例。研究者認(rèn)為阿昔替尼單藥維持治療可提高患者的PFS，并具有良好的安全性，未來可繼續(xù)探索其在一線維持治療中的價(jià)值。

3.3 靶向藥物聯(lián)合化療藥物維持治療

Stein等[32]的一項(xiàng)薈萃分析旨在評(píng)價(jià)含貝伐單抗的聯(lián)合方案治療mCRC后繼續(xù)貝伐單抗維持治療的臨床價(jià)值。納入目前貝伐單抗維持治療的最重要的研究，包括CAIRO3、SAKK 41/06及AIO 0207三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共1296例患者。結(jié)果顯示，與含貝伐單抗的聯(lián)合方案誘導(dǎo)治療4～6個(gè)月后單純觀察相比，繼續(xù)貝伐單抗單藥或貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱維持治療可明顯提高患者的PFS（HR=0.57，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.89，P＞0.05）；接受貝伐單抗單藥維持治療的患者PFS較單純觀察的患者明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.72，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.85，P=0.14）；接受貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱的患者PFS較單純觀察的患者亦明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.45，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.92，P＞0.05）；進(jìn)一步與接受貝伐單抗單藥維持治療的患者相比，接受貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱維持治療的患者PFS也有類似提高（HR=0.63）。研究者認(rèn)為，對于接受含貝伐單抗方案治療的mCRC患者，治療有效后繼續(xù)接受貝伐單抗單藥或聯(lián)合氟尿嘧啶維持治療，可明顯延長患者的PFS，并有延長OS的趨勢。在AIO 0207這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，雖然貝伐單抗單藥維持治療非劣效于貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶治療，但森林圖分析更多傾向于貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶維持治療，故研究者指出貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶可能是更優(yōu)的維持治療策略[33]。Goey等[34]進(jìn)一步對CAIRO3和AIO 0207兩項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，探討了影響氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗維持治療mCRC療效可能存在的臨床病理因素，納入年齡、性別、體能狀況（perfomance status，PS）、誘導(dǎo)化療反應(yīng)率、原發(fā)腫瘤位置、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、分期、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及KRAS/鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變狀態(tài)等因素，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)相關(guān)影響因素，提示氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗維持治療可使所有mCRC患者獲益。

在亞洲，日本Nakayama的一項(xiàng)多中心、單組的Ⅱ期臨床研究CCOG-0902，納入52例不能手術(shù)的mCRC患者，接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)化療4個(gè)周期，再接受卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療8個(gè)周期，最后接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗維持治療直至疾病進(jìn)展，結(jié)果顯示，52例患者的中位PFS和OS分別為12.4個(gè)月和30.6個(gè)月，初始接受Cape-OX聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)化療的患者ORR為55.8%，接受卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療的患者ORR為17.8%，接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗再化療的患者ORR為31.0%。安全性方面，外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率為63.5%，其中3級(jí)不良反應(yīng)占3.8%，無患者因外周神經(jīng)毒性反應(yīng)而中斷治療。研究者認(rèn)為，對于日本mCRC患者，CapeOX聯(lián)合貝伐單抗化療期間，增加有計(jì)劃的奧沙利鉑“stop-and-go”策略是一種安全可行的一線治療方案[35]。

Zhou等[36]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，初始化療獲得完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的mCRC患者，接受貝伐單抗聯(lián)合化療藥物維持治療的臨床獲益明顯優(yōu)于初始化療疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者，進(jìn)一步提出貝伐單抗聯(lián)合化療可能是最合適的維持治療方案。

3.4 雙靶向藥物維持治療

厄洛替尼（Erlotinib）是小分子EGFR絡(luò)氨酸酶抑制劑。目前有研究顯示其與抗VEGF藥物貝伐單抗同時(shí)用于mCRC患者維持治療可以影響mCRC患者的PFS及OS。

Tournigand等[37]的多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期研究-OPTIMOX3，納入700例mCRC患者，接受含貝伐單抗的初始標(biāo)準(zhǔn)化療后，病情獲得控制的患者隨機(jī)分為單藥維持組（貝伐單抗單藥維持治療）與聯(lián)合維持組（貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼聯(lián)合維持治療直至疾病進(jìn)展）。結(jié)果顯示，聯(lián)合維持組患者的PFS（6.0個(gè)月）及OS（24.9個(gè)月）較單藥維持組患者（5.1、22.1個(gè)月）進(jìn)一步延長，3～4級(jí)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)包括皮疹（21%vs 0）、腹瀉（10%vs＜1%）及疲勞（5%vs＜1%）。該研究提示，對于mCRC患者一線含貝伐單抗的標(biāo)準(zhǔn)化療后，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的雙靶向維持治療是可供選擇的治療方案。后續(xù)Nordic ACT2研究分析了mCRC患者KRAS基因狀態(tài)與貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療臨床療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示KRAS基因野生型患者接受聯(lián)合維持治療方案并未明顯延長PFS及OS，提示KRAS基因狀態(tài)并未顯著影響厄洛替尼對于mCRC患者維持治療的療效[38]。

Xu等[39]的薈萃分析評(píng)價(jià)了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療mCRC的臨床價(jià)值，納入682例患者。結(jié)果顯示，與單純貝伐單抗維持治療相比，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療可明顯延長患者的OS（HR=0.78，P＜0.01）和 PFS（HR=0.79，P＜0.01），且與KRAS基因的突變狀態(tài)無關(guān)，主要的3級(jí)不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉及疲勞，是可控和可逆的。

3.5 中醫(yī)藥維持治療

中醫(yī)藥對晚期腫瘤患者的辨證施治、病證結(jié)合等診療思維的創(chuàng)新與發(fā)展在結(jié)直腸癌維持治療中也有一定的體現(xiàn)。卞俠等[40]將61例mCRC患者一線治療后病情獲得控制的患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（參一膠囊聯(lián)合卡培他濱）和對照組（卡培他濱）維持治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的中位PFS明顯長于對照組患者（10個(gè)月vs 8個(gè)月，P＜0.01）；試驗(yàn)組患者骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組患者（P＜0.05），提示與接受單用卡培他濱維持治療的患者比較，晚期大腸癌患者接受參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療可延長PFS，減少骨髓抑制的發(fā)生率。

4 小結(jié)

目前大量的關(guān)于mCRC患者維持治療的研究提示維持治療對患者的生存期及生活質(zhì)量帶來了有益的影響。而對于中晚期食管癌、晚期胃癌患者的維持治療在一些研究中亦獲得較好的臨床獲益。期待進(jìn)一步開展更多高質(zhì)量的研究，為中晚期食管癌和晚期胃癌患者的維持治療提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在實(shí)際臨床實(shí)踐中，維持治療的選擇需綜合考慮患者的身體機(jī)能、耐受性及治療對患者生活質(zhì)量的影響以及患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況等諸多因素。不做篩選的盲目的維持治療對患者是不利的，不但不能延長患者的生存期，反而會(huì)顯著降低患者的生活質(zhì)量。