樊東梅

四川省廣元市中醫(yī)醫(yī)院，四川 廣元 628000

1 病例摘要

患者湯XX，女，89歲，病案號0000013061，主訴“反復活動后氣促2年余，加重伴納差2周”。緣患者2018年5月13日活動后氣促加重，伴顏面部及四肢浮腫、納差，惡心嘔吐，就診于花都區(qū)XX醫(yī)院，完善相關(guān)檢查后，予利尿抗心衰、抗血小板聚集、促胃動力、抗骨質(zhì)疏松等對癥處理后癥狀較前緩解，2018年5月25日出院。出院后氣促、胃納差癥狀反復，2018年5月26日于我院就診，門診擬“喘證”收入呼吸科。入院癥見：患者精神疲憊，氣促，活動后加重，進食時伴惡心嘔吐，顏面部及四肢浮腫，胃納差，睡眠較差，舌淡，苔白，脈數(shù)。

1.1 既往史 有高血壓病史多年，平素服用纈沙坦（80 mgpoqd）降壓治療，家屬訴血壓控制可；有骨質(zhì)疏松病史2年余，平素常有腰背痛，未服用藥物治療；2年余前診斷為“老年瓣膜退行性心臟病心功能III級”，給予利尿、抗心衰對癥處理后，癥狀緩解。否認其他。

1.2 查體 T：36.6 ℃，R：21次/分，P：118次/分，BP：163/94 mmHg。患者形體偏瘦，雙肺呼吸音稍粗，雙肺底未聞及明顯干濕啰音，心律欠齊，偶可聞及早搏，腹軟，臍周輕壓痛，腹部移動性濁音陰性，四肢肌張力正常。

1.3 輔助檢查 心臟彩超示（2018.05.12）：1.主動脈硬化、瓣膜鈣化并輕-中度返流；2.二尖瓣中度返流；3.三尖瓣、肺動脈瓣輕度返流。急診生化（2018.05.26）：K：3.3 mmol/L，CYS-C：1.60 mg/L。血常規(guī)等無明顯異常。

1.4 入院診斷 中醫(yī)診斷：喘證肺腎氣虛。西醫(yī)診斷：1.慢性阻塞性肺疾??？2.老年瓣膜退行性心臟病心功能III級；3.胃腸功能紊亂；4.高血壓3級（很高危組）；5.骨質(zhì)疏松癥。

2 診療過程

入院后完善其他檢驗檢查，給予利尿（呋塞米20 mgpoqd、螺內(nèi)酯20 mgpoqd）、控制血壓（纈沙坦80 mgpo qd）、抑酸（注射用蘭索拉唑30 mg ivgttqd）、促胃動力（枸櫞酸莫沙必利分散片5 mgpo tid）、營養(yǎng)支持等對癥處理。入院第2天患者出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰白量少難咳出，伴咽癢，顏面部及四肢浮腫消退，治療上止咳化痰對癥處理。入院第3天患者咳嗽咳痰較前減輕，無惡心嘔吐，胃納一般。查體：臍周輕壓痛，腹部超聲示：1.肝多發(fā)性囊腫；2.膽、脾、胰未見明顯異常。入院第5天患者胃納極差，無食欲，進食時惡心欲嘔，嘔吐清痰涎。查體：腹軟，臍周輕壓痛。消化內(nèi)科醫(yī)生會診后考慮慢性胃炎待排，治療上加用鹽酸甲氧氯普胺注射液（10 mgiv qd）止嘔。入院第8天患者訴睡眠不佳，予氟哌噻噸美利曲辛片（0.5 mgpo qd）改善焦慮狀態(tài)。入院第10天胃納差反復，給予四君子湯合生脈飲加減健脾益胃。入院第11天經(jīng)治療，患者活動后氣促較前緩解，胃納差、惡心癥狀緩解，出現(xiàn)右下肢不自主震顫，臨床藥師審核用藥醫(yī)囑后，考慮可能為鹽酸甲氧氯普胺、氟哌噻噸美利曲辛片引起的藥物不良反應，予以停用。入院第13天患者仍有右下肢震顫，幅度頻率較前減輕。腦病科會診后，考慮與藥物不良反應有關(guān)，建議停用蘭索拉唑。遵會診意見停用蘭索拉唑。入院第15天患者氣促緩解，胃納改善，無明顯惡心欲嘔，少許咳嗽咳痰，右下肢不自主震顫較前好轉(zhuǎn)。入院第18天患者偶有惡心欲嘔，現(xiàn)右下肢無明顯震顫?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，予辦理出院。

3 分析和討論

3.1 患者出現(xiàn)右下肢不自主震顫癥狀的分析 回顧患者用藥及右下肢不自主震顫發(fā)生過程，根據(jù)衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心制定的判定原則[1]對該事件進行分析。⑴患者無帕金森、癲癇等基礎(chǔ)疾病，入院及不良反應發(fā)生之后檢查四肢肌張力正常，慢性阻塞性肺疾病、老年瓣膜退行性心臟病心功能III級、胃腸功能紊亂、高血壓、骨質(zhì)疏松癥均無引起錐體外系反應可能，故排除原發(fā)性疾病和癥狀性肌張力異常引起的震顫?；颊呷朐阂詠硖幱诘外洜顟B(tài)，血清鉀3.3 mmol/L，低鉀狀態(tài)也能引起骨骼肌的震顫，但多以上肢震顫為主，且呈對稱性，故排除低鉀引起的震顫。⑵四君子湯來自《太平惠民和劑局方》，合生脈飲加減功效為益氣健脾生津。該患者所服具體藥物如下：五指毛桃、白芍、茯苓、太子參、炒雞內(nèi)金、生地黃、甘草、豬苓、炒麥芽、麥冬、醋五味子、蒲公英、夏枯草。方中各藥物均無神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有研究表明四君子湯能明顯增加大鼠海馬、下丘腦、紋狀體內(nèi)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量[2]，既說明四君子湯能增加5-HT和DA的數(shù)量，對錐體外系反應的發(fā)生有抑制作用。故排除由中藥引起該患者錐體外系反應發(fā)生的可能。⑶根據(jù)鹽酸甲氧氯普胺注射液說明書，本品大劑量長期應用可致錐體外系反應。陳麗芳[3]等對藥源性錐體外系反應2,265例文獻分析中，消化系統(tǒng)藥物約占74.52%，其中甲氯普胺約占71.78%。⑷患者使用甲氧氯普胺后出現(xiàn)右下肢不自主震顫，有合理的時間先后關(guān)系。⑸停用甲氧氯普胺后，患者右下肢不自主震顫情況逐漸好轉(zhuǎn)，至停藥后第7天右下肢無明顯震顫。

根據(jù)衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心制定的判定原則[1]：①開始用藥時間與可疑藥物不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間先后關(guān)系；②可疑藥物不良反應是否符合該藥品已知的藥物不良反應；③可疑藥物不良反應能否用藥物的藥理作用、患者的臨床狀況或其他療法的影響來解釋；④停藥或減量后可疑藥物的不良反應是否消失或減輕；⑤再次接觸同樣藥品后同樣的反應是否重新出現(xiàn)。綜上分析，該患者的右下肢不自主震顫與甲氧氯普胺所致不良反應的關(guān)聯(lián)性符合①②③④條，判斷為很可能。同時也不完全排除氟哌噻噸美利曲辛片引起該患者右下肢震顫的可能。

3.2 甲氧氯普胺引起錐體外系反應的機制 甲氧氯普胺易自胃腸道吸收，經(jīng)肝臟代謝經(jīng)腎臟排泄，腎功能衰竭或肝硬化患者的半衰期延長，且容易透過血腦和胎盤屏障。主要的不良反應是錐體外系反應，其機制是：黑質(zhì)紋狀體通路中有抑制性多巴胺遞質(zhì)和興奮性乙酰膽堿遞質(zhì)，這兩種遞質(zhì)在功能上相互制約，正常時二者處于平衡狀態(tài)；而胃復安通過抑制多巴胺受體對延髓催吐化學感應區(qū)的抑制達到抑吐作用，大劑量應用可能阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進，導致錐體外系反應，出現(xiàn)震顫、四肢肌肉僵直、運動障礙、流涎、發(fā)音不清、扭轉(zhuǎn)性斜頸、頭向后仰、兩眼向上或向外凝視及面具瞼樣改變。

3.3 甲氧氯普胺引起錐體外系反應的預防與處置措施

3.3.1 預防 甲氧氯普胺是劑量限制性毒性，小劑量發(fā)生率約5.9%，大劑量時可達50%，安全劑量亦可因阻斷多巴胺受體使膽堿能相對亢進而導致錐體外系反應，故每天劑量不宜超過0.5 mg/kg。少兒及老年人更易發(fā)生錐體外系反應，劑量酌減。肝腎功能異常者會延長本品的代謝時間，增加錐體外系反應的風險。本例患者雖使用劑量為10 mg/天，但系患者老年、腎功能受損，故錐體外系反應的發(fā)生風險增加。長期或大劑量應用時不可避免地發(fā)生錐體外系反應，必要時可將抗膽堿能類藥物與之合用。

3.3.2 處置措施 明確診斷后，立即停用疑似導致錐體外系反應的藥物，密切監(jiān)控患者的下肢震顫情況，進一步確認可疑藥物。藥源性錐體外系反應一般是可逆的，在停藥或?qū)ΠY治療后即可恢復。一般患者停藥后不需要特殊治療，對于比較嚴重的患者可給予對癥治療或使用藥物對抗，如①抗膽堿能藥物：如阿托品、東莨菪堿、苯海索；②肌松劑：地西泮；③抗組胺藥：異丙嗪等。應注意避免應用酚噻嗪類藥物（如冬眠靈等），因該類藥物亦有引起錐體外系癥狀的不良反應，與胃復安有協(xié)同作用，從而加重病情。

4 小結(jié)

藥源性錐體外系反應的發(fā)生與藥物種類、給藥劑量、給藥途徑、療程和個體因素等有關(guān)。防治的關(guān)鍵在于：⑴臨床報道兒童及老年人更易發(fā)生藥源性錐體外系反應，當用藥對象為兒童及老年人時應特別注意；⑵詳細詢問病史及用藥史，熟悉掌握致病藥物和典型臨床表現(xiàn)；⑶使用藥物過程中應注意觀察，避免藥源性疾病對人體造成的傷害；⑷適當?shù)目s短用藥療程、選擇合理的用法用量。