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HPA軸損傷對(duì)實(shí)驗(yàn)性重癥肌無力大鼠易感性的影響?

2019-03-18 01:53何前松況時(shí)祥張藝凡
關(guān)鍵詞:肌無力下丘腦皮質(zhì)醇

李 艷,何前松,況時(shí)祥△,楚 蘭,張藝凡

(1. 貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,貴陽 550002; 2. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,貴陽 550004)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種慢性的、累積神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),MG的平均發(fā)病率約為7.40/10萬人/年,且呈進(jìn)行性升高趨勢(shì)[2]。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)動(dòng)物模型是復(fù)制出臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)、組織學(xué)、電生理及藥理學(xué)等方面類似人重癥肌無力表現(xiàn)的經(jīng)典動(dòng)物模型,其在重癥肌無力的基礎(chǔ)研究中奠定了重要基礎(chǔ)。而Lewis大鼠體內(nèi)存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis) 功能缺陷,血漿中皮質(zhì)類固醇水平較低,故在復(fù)制包括MG在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的實(shí)驗(yàn)研究中,常將Lewis大鼠作為首選[3],然而不同免疫及模型建立方法對(duì)EAMG模型成功率具有一定影響,因此尋求EAMG易感模型對(duì)于建立MG發(fā)病機(jī)制及防治辦法的基礎(chǔ)研究具有重要意義。易感性是指動(dòng)物體對(duì)某種病原微生物缺乏抵抗力或免疫力時(shí),更易復(fù)制出特有臨床癥狀的過程。本研究通過摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺致HPA軸損傷,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行EAMG模型建立,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HPA軸損傷EAMG大鼠較普通EAMG大鼠更早出現(xiàn)重癥肌無力癥狀且癥狀更重,由此推測(cè)其在模型建立上更具易感性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康SPF級(jí)雌性Lewis大鼠,6~8周齡,平均體質(zhì)量160~180 g,購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司(合格證號(hào)SCXK(京)2012-0002)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用“3R”原則給予人道關(guān)懷,適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。無菌手術(shù)在貴陽中醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中心進(jìn)行。

1.2 試劑

鼠源性AchR-α亞基97-116肽段序列(R97-116),合肥國(guó)肽生物科技有限公司(批號(hào)GT70111-0606);弗氏完全佐劑(CFA)(批號(hào)F5881)、弗氏不完全佐劑(IFA)(批號(hào)F5506)、戊巴比妥鈉(CAS登記號(hào)57-33-0),由美國(guó)sigma公司提供;磷酸緩沖液(PBS)(HYCLONE)、大鼠AchR-Ab Elisa測(cè)定試劑盒(批號(hào)E02A0203)、大鼠皮質(zhì)醇Elisa測(cè)定試劑盒(批號(hào)CSB-E05112 r)、大鼠IL-2、TNF-α、IFN-γ Elisa測(cè)定試劑盒,由武漢華美生物工程有限公司提供;ANTI-Bcl-2、ANTI-BAX(批號(hào)bs-0127R),北京博奧森生物技術(shù)有限公司;組織RNA穩(wěn)定劑(批號(hào)P301-0100,GENSTAR)。

1.3 儀器設(shè)備

超低溫冰箱(中科美菱低溫科技股份有限公司);Eppendorf移液器系列0.5 μl、10 μl、20 μl、200 μl、1000 μl(德國(guó));低溫高速離心機(jī)(thermo st 16 r,Themo Fisher);電熱恒溫水浴箱((S)HHW21,天津泰斯特儀器有限公司);自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio Tek公司);恒冷箱切片機(jī)(上海珂淮儀器有限公司);光學(xué)顯微鏡(尼康映像儀器銷售有限公司)。

2 方法

2.1 Lewis大鼠腎上腺切除

選取SPF級(jí)Lewis大鼠20只,大鼠預(yù)飼養(yǎng)7 d后,在嚴(yán)格無菌條件下,3.0%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉大鼠(45 mg/kg),剃去背部被毛,碘伏消毒背部皮膚,75%酒精消毒脫碘,在脊柱中線旁開1.5~2 cm肋腰處向下行縱行切口1~2 cm,暴露一側(cè)腎上腺并摘除,切口縫合,術(shù)后以5%葡萄糖代飲水,恢復(fù)7 d后再行切除另一側(cè)腎上腺,恢復(fù)7 d后再行EAMG大鼠造模。另取15只Lewis大鼠行假手術(shù),即剃去背部被毛,常規(guī)消毒后在脊柱兩旁行縱向切口,逐層分離皮膚、肌層后暴露腎上腺再逐層縫合。

2.2 EAMG模型建立

選取經(jīng)雙側(cè)腎上腺摘除后存活的Lewis大鼠15只,未經(jīng)腎上腺切除Lewis大鼠35只編入EAMG模型組(20只)和假手術(shù)組(15只),體質(zhì)量測(cè)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除假手術(shù)組外,其余大鼠均進(jìn)行EAMG造模,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物EAMG模型參照Baggi[4]和許文華[5]等制備方法復(fù)制。首先將鼠源性AchR-α亞基97-116肽段序列(the rat sequence 97-116 of the AChR,R97-116)、完全福氏佐劑(CFA)、磷酸緩沖液(PBS)三者按1∶1.5∶1.5的比例充分混勻制成免疫乳劑;首次免疫取乳劑200 μL(含R97-116: 100μg)于造模鼠足墊、腹部、背部多點(diǎn)皮下注射,假手術(shù)組皮下注射等量PBS;首次免疫后第30天及第45天,將R97-116、不完全福氏佐劑(IFA)、PBS三者按1∶3∶3的比例充分混勻制成免疫乳劑后,再取乳劑200 μL(含R97-116: 50μg)強(qiáng)化接種,假手術(shù)組同樣注射等量PBS。

2.3 EAMG模型評(píng)估

2.3.1 大鼠行為學(xué) 分別于給藥前和給藥1周后進(jìn)行行為學(xué)觀察,按Lennon評(píng)分法[6]行MG樣癥狀評(píng)分。0分:沒有肯定的無力表現(xiàn);1分:輕度活動(dòng)減少且易疲勞,四肢力量較差,在光滑地面上前肢打滑,抓握和頓咬無力;2分:明顯無力,活動(dòng)明顯減少,休息時(shí)脊背呈隆起姿勢(shì)、頭尾下垂、大腿外展、前肢趾彎曲,動(dòng)作笨拙,行走不穩(wěn);3分:嚴(yán)重?zé)o力表現(xiàn),無嘶咬及抓握動(dòng)作,肌肉震顫,呼吸困難,瀕死或死亡。癥狀居各級(jí)中間者分別評(píng)為0.5、1.5、2.5級(jí)。

2.3.2 血清AchR-Ab含量測(cè)定 于第二強(qiáng)化免疫2周后進(jìn)行經(jīng)尾動(dòng)脈采血分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)定性測(cè)定血清AchR-Ab水平。

最終以模型組及HPA軸損傷組大鼠體質(zhì)量下降,活動(dòng)減少,容易疲勞,毛發(fā)稀疏,出現(xiàn)肌無力癥狀。同時(shí)Lennon肌無力癥狀評(píng)分≥1分,或第2次強(qiáng)化免疫2周后尾周動(dòng)脈采血定性檢測(cè)AchR-Ab陽性作為EAMG大鼠模型造模成功標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 取材方法

灌胃治療結(jié)束后,為防止腎上腺皮質(zhì)激素晝夜分泌水平差異的影響,全部大鼠均于上午09∶00-11∶00用3%戊巴比妥鈉腹腔內(nèi)注射麻醉(0.2 ml/100 g)后取材。腹主動(dòng)脈取血約800 μl,離心分裝后用-80 ℃冷凍保存,用于血清AchR-Ab、皮質(zhì)醇、TNF-α、IFN-γ、IL-2含量檢測(cè)。采血后剪開胸骨暴露心臟,將大號(hào)灌胃針頭從大鼠心尖部刺入升主動(dòng)脈,用血管鉗夾閉同時(shí)剪開右心耳,立即從心臟快速灌洗含DEPC生理鹽水250 ml,快速斷頭完整分離大腦組織,在大腦腹側(cè)找到視交叉,在視交叉下剪下約50~70 mg下丘腦組織,置于已編號(hào)的20 ml含10%福爾馬林溶液離心管中固定待行免疫組化學(xué)檢查。

2.5 各組大鼠血清AchR-Ab、皮質(zhì)醇、Th1型細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-2)測(cè)定

參照ELISA試劑盒說明書,用雙抗體夾心法測(cè)定血清中AchR-Ab、皮質(zhì)醇、TNF-α、IFN-γ、IL-2表達(dá),采用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)量各反應(yīng)孔的吸光度(OD值),建立標(biāo)準(zhǔn)曲線分析結(jié)果,每次至少檢測(cè)3遍。

2.6 免疫組化法檢測(cè)Bcl- 2/Bax蛋白表達(dá)

取出置于10%福爾馬林溶液中固定的下丘腦組織,用蒸餾水沖洗過剩的固定液。石蠟包埋下丘腦組織連續(xù)切片3um厚,脫蠟、水化,3%過氧化氫室溫孵育,PBS沖洗后抗原修復(fù),以bcl-2、bax作為一抗1∶160、1∶180稀釋,4 ℃過夜,PBS沖洗,每張切片加50 μl山羊抗兔或鼠IgG抗體-HRP多聚體,PBS沖洗,每張切片加100ulDAB染色液顯色。顯微鏡下觀察,出現(xiàn)棕黃色后即可把切片放入自來水中終止反應(yīng),自來水沖洗,蘇木素復(fù)染,脫水透明、中性樹膠封片。利用病理圖像采集系統(tǒng)攝片取圖,每張切片隨機(jī)選取5個(gè)高倍(400×)陽性細(xì)胞視野,對(duì)目標(biāo)組織蛋白進(jìn)行陽性細(xì)胞平均光密度值(OD值)的測(cè)定與分析。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 一般觀察和體質(zhì)量變化

3.1.1 Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后一般情況 術(shù)前、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后Lewis大鼠體質(zhì)量呈與周齡相關(guān)性增長(zhǎng),增長(zhǎng)速度與假手術(shù)組大鼠無明顯差異,提示手術(shù)及應(yīng)激反應(yīng)與Lewis大鼠體質(zhì)量變化無相關(guān)性。此外在腎上腺摘除術(shù)后1周,各組大鼠未見明顯被毛脫落、攝食異常和行為學(xué)改變等表現(xiàn)。

3.1.2 EAMG大鼠臨床表現(xiàn)及體征變化 HPA軸損傷組與模型組大鼠在首次免疫后一般情況變化不明顯,與假手術(shù)組大鼠比較,2組大鼠多在1~2周左右少部分出現(xiàn)叫聲低微、攝食及飲水量減少、局部鼠毛干燥、脫落等。第1次強(qiáng)化免疫后(4周后)左右出現(xiàn)明顯肢體抓持力減弱、活動(dòng)減少、下牙撕咬無力、體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢、毛發(fā)變得稀疏、肢體抓握鼠籠時(shí)震顫等癥狀,隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)動(dòng)作笨拙、行走緩慢、低頭隆背、易疲勞等,其癥狀在第6周進(jìn)行第2次強(qiáng)化免疫注射1周后達(dá)到高峰。最后共死亡8只,其中腎上腺切除術(shù)后死亡5只(其中2只死于麻醉意外,3只死于術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)),造模過程中HPA軸損傷組死亡1只(因造模后下牙撕咬無力進(jìn)食困難而死亡),模型組死亡2只(均考慮系較早出現(xiàn)四肢肌無力而被同伴咬死可能)。

3.1.3 造模期間大鼠體質(zhì)量變化情況 圖1顯示,與假手術(shù)組比較,第4周(強(qiáng)化免疫后)腎上腺切除EAMG組(HPA軸損傷組)及模型組大鼠體質(zhì)量開始下降,第6周、第8周HPA軸損傷組及模型組大鼠體質(zhì)量明顯低于假手術(shù)組(P<0.01)。

圖1 造模期間各組大鼠體質(zhì)量變化

3.2 各組大鼠Lennon評(píng)分

表1顯示,模型組大鼠最終成模率達(dá)79.16%,6周后Lennon評(píng)分平均1.38分,Lennon評(píng)分2分以上達(dá)21%;HPA軸損傷組大鼠最終成模率達(dá)80%,但較EAMG大鼠更早出現(xiàn)肌無力癥狀,6周后Lennon評(píng)分平均1.6分,在免疫抗原接種大鼠后第8周,HPA軸損傷組大鼠臨床評(píng)分在1分以上者占模型組大鼠的82%,2分以上者達(dá)36%,均高于模型組癥狀評(píng)分,且臨床癥狀更重。

表1 各組大鼠Lennon評(píng)分比較

3.3 各組大鼠AchR-Ab、皮質(zhì)醇水平的變化

表2顯示,與假手術(shù)組比較,模型組及HPA軸損傷組AchR-Ab含量均明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與假手術(shù)組比較,模型組及HPA軸損傷組血清皮質(zhì)醇(CORT)濃度均明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而與模型組比較,HPA軸損傷組大鼠血清AchR-Ab含量更高,血清CORT濃度更低,但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.4 Th1型細(xì)胞因子水平的變化

表2顯示,與假手術(shù)組比較,模型組、HPA軸損傷組大鼠血清中IFN-γ、TNF-α、IL-2的含量明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.5 下丘腦 Bcl- 2 / Bax 蛋白表達(dá)的變化

表2圖2顯示,與假手術(shù)組比較,HPA軸損傷組大鼠下丘腦組織Bcl-2蛋白表達(dá)下降,而bax蛋白表達(dá)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 討論

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力模型(experimental autoimmune myasthenia gravis,EAMG)目前在技術(shù)應(yīng)用上趨向穩(wěn)定,然而不同免疫及模型建立方法對(duì)EAMG模型成功率具有一定的影響。本實(shí)驗(yàn)采用HPA軸損傷Lewis大鼠復(fù)制EAMG模型作為研究對(duì)象,研究報(bào)道Lewis大鼠體內(nèi)存在免疫缺陷[7],表現(xiàn)為血清皮質(zhì)醇(corticosteroid,CORT)水平顯著低于正常 Wistar大鼠血清皮質(zhì)醇水平[8],低皮質(zhì)醇可致多種自身免疫性疾病易感性,所以Lewis大鼠是重癥肌無力、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身性免疫性疾病的理想模型。在正常應(yīng)激時(shí),HPA軸是免疫調(diào)節(jié)的負(fù)反饋環(huán)路,在HPA軸功能低下時(shí)機(jī)體易患自身免疫性疾病,是因?yàn)殚L(zhǎng)期血清低皮質(zhì)類固醇大大降低其對(duì)異常免疫復(fù)合物的抑制作用。本實(shí)驗(yàn)通過摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺致HPA軸功能損傷,體內(nèi)皮質(zhì)類固醇激素分泌及釋放受到抑制,最終反作用于HPA軸,使HPA軸功能病理性亢進(jìn)。在此基礎(chǔ)上,常規(guī)免疫Lewis大鼠進(jìn)行EAMG模型復(fù)制,8周后進(jìn)行癥狀學(xué)評(píng)分,并檢測(cè)各組大鼠血清皮質(zhì)醇、AchR-Ab、Th1細(xì)胞因子、下丘腦細(xì)胞凋亡因子等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與假手術(shù)組比較,模型組Lennon評(píng)分顯著升高,說明模型制作成功。而與模型組比較,HPA軸損傷組Lennon評(píng)分更高,臨床癥狀更重;此外與假手術(shù)組比較,模型組、HPA軸損傷組大鼠血清皮質(zhì)醇含量均顯著降低,AchR-Ab及Th1型細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-2)表達(dá)均顯著升高,HPA軸損傷組大鼠下丘腦Bcl-2的蛋白表達(dá)顯著下降,bax蛋白顯著升高。由此推測(cè),摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺后常規(guī)復(fù)制EAMG模型可增加EAMG易感性,加重EAMG癥狀,這可能與EAMG大鼠HPA軸損傷后體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)紊亂及長(zhǎng)期低血清皮質(zhì)醇造成免疫功能低下相關(guān)。

表2 各組大鼠血清 AchR-Ab、CORT、Th1細(xì)胞因子含量及下丘腦Bcl-2、Bax蛋白OD值比較

注:與假手術(shù)組比較:☆P<0.01,△P<0.05

注:A.假手術(shù)組Bcl-2;B.模型組Bcl-2;C.HPA軸損傷組Bcl-2;D.假手術(shù)組Bax; E.模型組Bax;F.HPA軸損傷組Bax圖2 各組大鼠下丘腦Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)(免疫組化 × 400)

本研究中HPA軸損傷組皮質(zhì)醇水平顯著降低,而AchR-Ab、Th1細(xì)胞因子顯著升高,多種研究已證實(shí),Th1通過分泌IL-2、 IFN-γ和 TNF-α等細(xì)胞因子,激活巨噬細(xì)胞、刺激 NK 細(xì)胞、促進(jìn)B細(xì)胞增殖及分泌抗體,并通過細(xì)胞因子受體作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫紊亂,引發(fā)或加重MG病情。已有研究認(rèn)為,MG患者及EAMG模型大鼠血清Th1含量均顯著升高,并與MG病情、預(yù)后相關(guān)[9-10]。這與本研究結(jié)果一致。在本研究中,與假手術(shù)比較,模型組及HPA軸損傷組大鼠血清AchR-Ab、IL-2、 IFN-γ及TNF-α均顯著升高,而HPA軸損傷組較模型組更高,二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-2對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響,與IL-1、IL-6及IFN-γ一樣,IL-2具有較強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng),參與免疫反應(yīng)時(shí)對(duì)HPA軸系統(tǒng)的激活。研究已證實(shí),IL-2在鼠體內(nèi)可提高ACTH 分泌,并直接作用于鼠的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)皮質(zhì)酮產(chǎn)生和CRH 從下丘腦神經(jīng)元的釋放[11];TNF-α在EAMG形成過程中也起關(guān)鍵作用,血清中高水平的TNF-α可直接破壞AchR或直接促進(jìn)B細(xì)胞的分化、生長(zhǎng),從而增加 AchR-Ab的產(chǎn)生。張曉明等[12]研究發(fā)現(xiàn),MG病人早期血清中TNF-α含量明顯升高,病情越嚴(yán)重含量越高,TNF-α同時(shí)也影響神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放,目前報(bào)道較一致的是TNF-α可影響各種垂體前葉激素的分泌;此外,在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面,有研究報(bào)道IFN-γ可通過FSC介導(dǎo)而抑制ACTH、PRL、GH的釋放,對(duì)HPA軸起抑制作用[13]。由此可見,在Th1細(xì)胞因子中IL-2 和IFN-γ也通過相應(yīng)細(xì)胞因子受體作用激活HPA軸的活性,而IFN則抑制HPA軸的活性[14],而Th1細(xì)胞因子表達(dá)異常,從而引起免疫調(diào)節(jié)失衡,進(jìn)而作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),造成HPA軸功能紊亂。這可能是摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺后復(fù)制EAMG模型更具易感性的重要機(jī)制之一。

HPA軸是腦調(diào)控免疫系統(tǒng)的主要傳出通路,對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用最為突出。近年研究表明,自身免疫疾病與Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或Fas表達(dá)缺陷密切相關(guān)。一般認(rèn)為,F(xiàn)as系統(tǒng)誘導(dǎo)的凋亡過程是通過Bcl-2的表達(dá)負(fù)調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。Bcl-2是抑制細(xì)胞凋亡的基因,通過阻止多種形式的細(xì)胞凋亡而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命,在免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞成熟過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl-2的過度表達(dá)能抑制細(xì)胞凋亡過程,而Bax是Bcl-2的同源體,其作用是抑制Bcl-2發(fā)揮作用,Bax過度表達(dá)能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。壽旗揚(yáng)等[16]通過摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺后制作自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型,進(jìn)而通過檢測(cè)下丘腦Bcl-2/bax蛋白含量以判定HPA軸損傷對(duì)EAE模型的易感性。結(jié)果顯示,Lewis大鼠下丘腦中Bcl-2蛋白表達(dá)均明顯降低和Bax蛋白表達(dá)均明顯升高。同樣我們采取切除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺后復(fù)制EAMG模型,免疫組化法檢測(cè)各組大鼠下丘腦Bcl-2/bax蛋白,結(jié)果顯示EAMG模型組大鼠Bcl-2/bax蛋白表達(dá)與壽旗揚(yáng)等報(bào)道一致。因此我們推測(cè),雙側(cè)摘除Lewis大鼠腎上腺后HPA軸損傷會(huì)促進(jìn)CNS細(xì)胞凋亡,加速神經(jīng)元細(xì)胞固縮、胞核收縮的病理進(jìn)程,而在HPA軸損傷組大鼠下丘腦組織Bcl-2蛋白表達(dá)下降,而bax蛋白表達(dá)顯著升高也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

綜上,通過摘除Lewis大鼠雙側(cè)腎上腺可致HPA損傷,進(jìn)而引起神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫功能紊亂,在此基礎(chǔ)上建立EAMG模型可能更具易感性,這為重癥肌無力模型的研究提供了新的思路及方法。然而Lewis大鼠價(jià)格昂貴,對(duì)于非Lewis大鼠采用以上方法建立該模型是否有同樣的結(jié)果仍有待進(jìn)一步研究,本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果或許將對(duì)此具有參考意義。

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