毛 平,成 莉,黃秀蘭,李 石

(1.武警四川總隊醫(yī)院檢驗科，四川樂山 614000； 2.四川省腫瘤醫(yī)院檢驗科，四川成都 610000)

乳腺癌是全球女性健康面臨的最為嚴重的威脅之一，尤其是在發(fā)展中國家，乳腺癌發(fā)病率持續(xù)上升[1]。在我國，女性乳腺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，具有明顯的城鄉(xiāng)區(qū)域差異性[2]。乳腺癌不僅是乳腺發(fā)生病變，也是一種全身性疾病，局部復發(fā)及腫瘤細胞的轉移是造成其病死率不斷上升的原因之一[3]。因此，早診斷、早治療是延長乳腺癌患者生存期、提高生存質量的關鍵。目前，隨著醫(yī)療保健成本的增加和新型分子靶向治療的引入，腫瘤生物標志物已成為輔助乳腺癌早期診斷及確定預后，預測治療效果和治療后疾病監(jiān)測的一種有效工具[4]。腫瘤生物標志物是指當惡性腫瘤發(fā)生時，機體功能異常而產生或發(fā)生變化的一類特殊物質，在腫瘤的診斷與治療過程中發(fā)揮了重大作用[5]。目前，越來越多的新型腫瘤標志物被發(fā)現，如細胞因子、糖類抗原、腫瘤miRNA等，極大地提高了惡性腫瘤的檢出率[6]。但是，單項腫瘤標志物檢測往往具有較低的靈敏度和準確度，不能如實地反映治療前后患者機體的變化。因此，本研究探討了單獨及聯合檢測血清糖類抗原153(CA153)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)、人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)和人生長分化因子(GDF3)對乳腺癌診斷的意義，為乳腺惡性腫瘤的診斷提供了一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年8月至2017年8月本院確診的乳腺癌患者98例，其中原位癌38例，早期浸潤癌36例，浸潤性導管癌24例，年齡37～62歲，平均(47.86±9.74)歲；選取良性乳腺疾病患者50例，其中脂肪瘤12例，乳腺纖維瘤19例，乳腺囊性增生19例，年齡37～60歲，平均(47.48±9.64)歲；選取同時間段在本院體檢健康女性50例，年齡35～64歲，平均(47.55±10.05)歲。將上述3組對象依次納入乳腺癌組、良性疾病組和對照組，所有研究對象年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1納入標準 (1)乳腺癌患者均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規(guī)范》2015年版乳腺癌診斷的相關標準[7]；(2)所有研究對象均為女性且已簽署知情同意書。

1.1.2排除標準 (1)患有其他惡性腫瘤及婦科疾病者；(2)患有心、肝臟、腎等嚴重疾病；(3)妊娠或哺乳期婦女。

1.2方法 清晨時段分別采取3組研究對象空腹時靜脈血5 mL，置于無抗凝劑的離心管中，3 000 r/min離心15 min后將上層血清分離，保存于-80 ℃冰箱備用。采用電化學發(fā)光法檢測血清CA153(儀器：羅氏cobas e 601電化學發(fā)光免疫分析儀)；采用化學比色法檢測血清TSGF(試劑：福建新大陸生物技術有限公司生產的特異性生長因子檢測試劑盒)；血清HE4和GDF3的測定采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法，儀器：美國BioRad450酶標儀。各項指標檢測時均嚴格按照說明書進行，聯合檢測與單獨檢測所使用方法相同。4種檢測指標的陽性參考值為：CA153水平在0～25 U/mL為正常；TSGF水平在0～64 U/mL為正常；HE4水平在0～150 pmol/L為正常；GDF3水平在0～100 pg/mL為正常。4項指標聯合檢測時，任一項結果超過陽性參考值即判定聯合檢測結果陽性。

2 結 果

2.13組研究對象檢測結果比較 乳腺癌組和良性疾病組CA153、TSGF、HE4和GDF3水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且乳腺癌組4種檢測指標水平顯著高于良性疾病組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2CA153、TSGF、HE4和GDF3單獨及聯合檢測陽性率比較 乳腺癌組和良性疾病組CA153、TSGF、HE4和GDF3單獨及聯合檢測的陽性率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且乳腺癌組聯合檢測的陽性率最高為86.73%，見表2。

表1 3組研究對象檢測結果比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與良性疾病組比較，#P<0.05

表2 CA153、TSGF、HE4和GDF3檢測陽性率比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05；與良性疾病組比較，#P<0.05

表3 各指標單獨及聯合檢測靈敏度、特異度、準確度比較(%)

注：與4項指標單獨檢測比較，*P<0.05

2.3各指標單獨及聯合檢測靈敏度、特異度、準確度比較 4種檢測指標聯合檢測的靈敏度為86.73%，準確度為81.31%，明顯高于單項檢測指標的結果，差異有統計學意義(P<0.05),但特異度比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

3 討 論

乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大、皮膚改變、乳頭乳暈異常等均是乳腺癌常見的臨床癥狀，其發(fā)生發(fā)展與患者的家族遺傳、內分泌紊亂、生殖因素、飲食及生活環(huán)境等多種因素有關[8]。乳房自我檢查、乳腺鉬靶X線檢查、超聲檢查和MRI檢查是篩查早期乳腺癌的常用技術，然而它們都存在著一定的局限性[9-10]。腫瘤生物標志物是在血液、其他體液或組織中發(fā)現的一類物質，當惡性腫瘤發(fā)生時這類物質會在機體內產生或發(fā)生大幅度變化[11]。在風險評估、診斷、預后、治療反應預測及復發(fā)和轉移檢測方面，腫瘤生物標志物都具有很大的潛在應用價值[12]。早期用于檢測乳腺癌的生物標志物在獨立檢測中顯示出有限的診斷靈敏度和特異度，因此，多個生物標志物可能比單個標志物顯示更好的預測性能。此外，由于乳腺癌是一種異質性疾病，它也需要多種生物標志物來檢測不同的亞型[12]。

CA153是公認的乳腺癌診斷的腫瘤標志物之一，與腫瘤大小、臨床分期、受體表達、轉移復發(fā)等情況有關[13]。它是一種存在于乳腺上皮細胞上的黏液性糖蛋白，當腫瘤發(fā)生時細胞骨架破壞，使得抗原脫落，乳腺癌患者外周血中的CA153水平會隨著病情加重而升高[14]。TSGF是一種可以促進腫瘤生長、浸潤及轉移、擴增周邊毛細血管并釋放到外周血中的多肽物質。在腫瘤發(fā)生早期就可檢測到高水平TSGF，為乳腺癌的早期診斷提供了極大地幫助[15]。有研究表明，TSGF的水平變化可以反映腫瘤患者周邊血管的增生情況，可作為觀察腫瘤預后的一項指標[16]。HE4是一種與細胞外蛋白酶抑制劑具有極高同源性的分泌性糖蛋白，在卵巢癌的診斷中具有較好的靈敏度[17]。此外，在子宮內膜癌、乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤患者的外周血中，HE4水平均高于正常水平[18-19]。有研究表明，血漿miR-127-3p和HE4聯合檢測可顯著提高乳腺癌診斷的靈敏度，可作為早期發(fā)現和診斷乳腺癌的候選生物標志物[20]。GDF3屬于TGF-β超家族成員，是一種由脂肪生成的細胞因子，在早期胚胎的發(fā)育中起重要作用。在腫瘤發(fā)展后期，TGF-β可通過免疫抑制、細胞外基質合成、刺激發(fā)炎、血管生成等作用來加速腫瘤的形成[21]。有研究表明，GDF3可在乳腺癌組織中異常表達，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，可作為乳腺癌早期診斷的候選指標[22-23]。

本研究通過對98例乳腺癌患者、50例乳腺良性疾病患者及50例健康婦女血清中CA153、TSGF、HE4和GDF3水平進行檢測發(fā)現，乳腺癌組和良性疾病組CA153、TSGF、HE4和GDF3水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且乳腺癌組4種檢測指標水平升高更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明，4種檢測指標在乳腺癌的早期診斷方面均具有一定的應用價值。乳腺癌組患者CA153、TSGF、HE4和GDF3單獨及聯合檢測的陽性率均顯著高于良性疾病組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，乳腺癌組聯合檢測的陽性率最高為86.73%。此外，4項指標聯合檢測對乳腺癌診斷的靈敏度(86.73%)和準確度(81.31%)均顯著高于各項指標單獨檢測的結果，差異有統計學意義(P<0.05)。本項研究結果表明，聯合檢測比單獨檢測結果更為準確，降低診斷漏診率。

CA153、TSGF、HE4和GDF3聯合檢測可顯著提高乳腺癌診斷的靈敏度和準確度，對乳腺癌的診斷提供了強有力的幫助。