張涵婷 張忠慧 張宇 王柳瑩

帶狀皰疹屬于急性感染性皮膚病，由水痘-帶狀皰疹病毒引起，對(duì)青少年和高齡人群感染力較強(qiáng)。癥狀主要表現(xiàn)為疼痛、集簇性水皰。伐昔洛韋（Valaciclovir）是抗病毒藥物，其毒性較低，并對(duì)皰疹病毒具有高效抑制性，對(duì)炎性反應(yīng)細(xì)胞有高度選擇性特點(diǎn)，用于單純皰疹和帶狀皰疹感染[1]。復(fù)方甘草酸苷是一種以甘草甜素為主要活性的復(fù)方制劑，其可提高人身體抗病毒能力，同時(shí)對(duì)皮膚炎癥以及后遺神經(jīng)痛的減輕有輔助作用[2]。臨床上伐昔洛韋已被廣泛用于治療帶狀皰疹，但二者結(jié)合對(duì)帶狀皰疹治療效果的評(píng)價(jià)，目前尚無報(bào)道。本研究采用薈萃分析方法，對(duì)伐昔洛韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療帶狀皰疹的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，期望為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略與篩查 本研究主要檢索PubMed、Excerpt Medica Database、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方科技數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料數(shù)據(jù)庫。檢索各數(shù)據(jù)庫的范圍均從創(chuàng)建之日起至2018年4月。中文檢索詞：伐昔洛韋、復(fù)方甘草酸苷、帶狀皰疹、隨機(jī)、對(duì)照等。英文檢索詞：valaciclovir、compound glycyrrhizin、herpes zoster、random、control trial。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 應(yīng)用伐昔洛韋與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合治療帶狀皰疹的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 研究對(duì)象 符合帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。試驗(yàn)所納入的患者年齡、性別、病例來源不限，不考慮患者基礎(chǔ)疾病情況，文獻(xiàn)相關(guān)資料齊全。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組：伐昔洛韋與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合治療帶狀皰疹的臨床研究（RCT）。對(duì)照組：?jiǎn)斡梅ノ袈屙f的臨床研究。兩組均不考慮其他基礎(chǔ)疾病藥物治療情況。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 痊愈：疼痛消失，皮膚損傷消退，療效指數(shù)≥90%；顯效：疼痛明顯減輕，皮膚損傷大部分消退，60%≤療效指數(shù)＜90%；有效：疼痛減輕，皮膚損傷部分消退，30%≤療效指數(shù)＜60%；無效：疼痛無明顯減輕，皮膚損傷未消退，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。結(jié)局指標(biāo)：總有效率、止痛時(shí)間、止皰時(shí)間以及結(jié)痂時(shí)間[4]。

1.2.5 研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 規(guī)定的納入RCTs 質(zhì)量評(píng)價(jià)要求，臨床研究文獻(xiàn)的納入與排除由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，分別提取文獻(xiàn)資料后，進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)于有異議的問題進(jìn)行討論，或交其他研究者協(xié)助解決。按照Cochrane Handbook[5]標(biāo)準(zhǔn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入RCTs 的方法學(xué)質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否實(shí)施分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否存在缺失數(shù)據(jù)所致偏倚；⑤是否存在選擇性報(bào)道導(dǎo)致偏倚；⑥是否存在其他類型的偏倚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。運(yùn)用Cochraneχ2檢驗(yàn)各RCTs 間的異質(zhì)性，異質(zhì)性的大小運(yùn)用I2檢測(cè)。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，說明各RCT 不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）表示二分類變量，加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示連續(xù)性變量，95%置信區(qū)間（95%CI）表示各效應(yīng)量，結(jié)局中產(chǎn)生的偏倚運(yùn)用漏斗圖分析并進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索關(guān)鍵詞，獲得臨床隨機(jī)對(duì)照研究20 篇，其中7 篇RCTs 由于內(nèi)容不符合被剔除，剩余13 篇。精讀文獻(xiàn)后，排除重復(fù)RCTs 3篇，最終有10 篇RCTs 被納入，累計(jì)776 例患者（治療組387 例，對(duì)照組389 例）。

2.2 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)特征質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入RCTs 的數(shù)據(jù)特征見表1，納入RCTs 的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。最終納入10 篇國(guó)內(nèi)RCTs，累計(jì)776 例患者。10 項(xiàng)RCTs 均為隨機(jī)分組，未體現(xiàn)具體的分配方法；10 項(xiàng)RCTs 均未體現(xiàn)是否采用隱蔽分組和盲法。

2.3 有效性Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 9 項(xiàng)研究報(bào)道了兩組治療帶狀皰疹總有效率分析結(jié)果，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.00001），數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組相比，其總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=1.19，95%CI（1.06，1.34），P=0.004，見圖1。

2.3.2 止痛時(shí)間 9 項(xiàng)研究報(bào)道了兩組治療帶狀皰疹止痛時(shí)間分析結(jié)果，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.00001），數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組相比，其止痛時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=-1.82，95%CI（-2.67，-0.97），P＜0.0001，見圖2。

2.3.3 止皰時(shí)間 9 項(xiàng)研究報(bào)道了兩組治療帶狀皰疹止皰時(shí)間分析結(jié)果，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.00001），數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組相比，其止皰時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=-2.19，95%CI（-2.77，-1.62），P＜0.00001，見圖3。

2.3.4 結(jié)痂時(shí)間 9 項(xiàng)研究報(bào)道了兩組治療帶狀皰疹結(jié)痂時(shí)間分析結(jié)果，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=56%，P=0.02），數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組相比，其結(jié)痂時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=-2.27，95%CI（-2.68，-1.86），P＜0.00001，見圖4。2.3.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 發(fā)表性偏倚采用Cochrane 推薦的漏斗圖法對(duì)總有效率進(jìn)行分析。從漏斗圖可以發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱的倒漏斗形分布，說明納入RCTs 存在發(fā)表偏倚，見圖5。

表1 納入研究的數(shù)據(jù)特征

表2 被納入10 篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 兩組總有效率的Meta 分析森林圖

圖2 兩組止痛時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖3 兩組止皰時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖4 兩組結(jié)痂時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖5 兩組總有效率的漏斗圖

3 討論

帶狀皰疹具有親神經(jīng)和皮膚的特性，其隨著呼吸道入血，會(huì)誘發(fā)病毒血癥或感染。目前，阿昔洛韋和伐昔洛韋等核苷類似物是臨床的主要治療藥物，其作用機(jī)制是抑制病毒復(fù)制從而產(chǎn)生治療作用。臨床上，復(fù)方甘草酸苷具有抗病毒的作用被用于治療多種病毒感染引起的皮膚病[16]。

3.1 結(jié)果分析 本研究主要分析的結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、止痛時(shí)間、止皰時(shí)間以及結(jié)痂時(shí)間。在總有效率方面，聯(lián)合用藥組治療帶狀皰疹效果相對(duì)顯著，其效果為對(duì)照組的1.19 倍。在其結(jié)局指標(biāo)中，聯(lián)合用藥組較單藥組止皰、結(jié)痂、止痛等時(shí)間明顯縮短。

3.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估 本Meta 分析納入10 項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究。從6 個(gè)方面對(duì)納入RCTs 進(jìn)行評(píng)估：①隨機(jī)方法：納入的10 項(xiàng)RCTs 中對(duì)使用何種隨機(jī)方法并未說明；②隱蔽分組：隱蔽分組均未在10 項(xiàng)RCTs 中說明；③盲法：10 項(xiàng)研究均未提及是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：10 項(xiàng)RCTs 進(jìn)行隨機(jī)分組后，均未報(bào)道退出及失訪率；⑤選擇性報(bào)告結(jié)果：結(jié)果報(bào)告的完整性，10 項(xiàng)RCTs 均描述不清晰；⑥其他潛在偏倚來源：10 項(xiàng)RCTs 詳細(xì)地描述了納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患者基線情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，排除了其不可比的干擾，其他偏倚來源為低度偏倚。選擇性偏倚的發(fā)生為中等，本研究存在一定的發(fā)表偏倚，漏斗圖呈不完全對(duì)稱圖形。

3.3 研究的局限性 ①納入10 項(xiàng)研究的樣本量均較少，缺乏多中心、大樣本研究，且均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，質(zhì)量參差不齊，發(fā)表偏倚不可避免；②分配方法與計(jì)劃能否恰當(dāng)?shù)仉[藏均不清楚，因此存在中度選擇、實(shí)施偏移的可能性。

綜上所述，伐昔洛韋與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合用藥治療帶狀皰疹的臨床效果較單藥療效好，但仍需開展大樣本、多中心臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。