袁 藝，史 婧，劉金晶，趙 潺，高 斐，張美芬，曾小峰，張奉春，鄭文潔

白塞病是一種慢性、復(fù)發(fā)性血管炎性疾病，可以累及眼、血管及神經(jīng)等多系統(tǒng)，其中32.2%～56.8%的患者眼部受累[1-3]，主要表現(xiàn)為白塞病葡萄膜炎(Behcet’s disease uveitis，BDU)，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)25.2%的BDU可出現(xiàn)視力喪失[4]，嚴(yán)重危害健康。目前BDU尚缺乏確切有效的治療方案，傳統(tǒng)治療仍然以糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids, GCs)聯(lián)合免疫抑制劑治療為主，但對(duì)于反復(fù)發(fā)作的難治性BDU，需要長期維持較大劑量的GCs和免疫抑制劑，由此帶來的諸多不良反應(yīng)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降。Sfikakis等[5]于2001年在Lancet報(bào)道了英夫利西單抗(infliximab，IFX)治療難治性BDU的療效，首次將抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)制劑引入BDU治療領(lǐng)域。近年來國外多項(xiàng)研究顯示，IFX可有效治療難治性BDU[6-10]，2018年新發(fā)表的對(duì)BD治療EULAR專家意見也推薦將TNFα單抗類藥物(如IFX或者阿達(dá)木單抗)作為急性和復(fù)發(fā)性威脅視力的BDU的一線治療[11]。國內(nèi)目前尚缺乏IFX治療難治性BDU的治療資料，本研究通過回顧性分析應(yīng)用IFX治療的難治性BDU病例，以期為IFX治療難治性復(fù)發(fā)性BDU提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年7月至2018年7月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和眼科門診收治的IFX治療難治性復(fù)發(fā)性BDU 8例患者的臨床資料，均符合1990年BD國際研究小組制訂的BD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)(ISG)[12]和/或2013年BD國際標(biāo)準(zhǔn) (ICBD))[13]，并符合難治性BDU：GCs規(guī)律減量至≥10 mg，至少使用一種免疫抑制劑(如CTX，CsA，AZA，MMF和FK506等)時(shí)出現(xiàn)后/全葡萄膜炎反復(fù)復(fù)發(fā)；反復(fù)復(fù)發(fā)指葡萄膜炎每年發(fā)作次數(shù)≥3次[5,14]。 IFX劑量為5 mg/kg(第0，2，6周靜脈給藥，之后序貫為每8周1次)。用IFX前，除外腫瘤和全身性傳染病，包括乙型肝炎或丙型肝炎感染；行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD)、T淋巴細(xì)胞干擾素釋放試驗(yàn)(TB-SPOT)和胸片，以除外活動(dòng)性結(jié)核。

1.2 研究方法

收集患者年齡、性別、BD病程、BDU出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)。IFX用藥前及每次隨診時(shí)進(jìn)行眼科檢查(包括裸眼視力、眼壓、眼前節(jié)、眼底等檢查)和實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血/尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白等)，每年復(fù)查自身抗體。為保證眼科情況評(píng)估的一致性，8例患者眼科檢查相關(guān)評(píng)估均由北京協(xié)和醫(yī)院眼科BDU團(tuán)隊(duì)1名醫(yī)師定期隨訪完成，如有疑義，則有另1名上級(jí)醫(yī)師復(fù)核判斷后完成。

1.3 相關(guān)定義

完全緩解(complete response, CR)：玻璃體混濁≤0.5+，眼底活動(dòng)性病變完全消退; 部分緩解(partial response, PR)：玻璃體混濁或眼底病變較前好轉(zhuǎn)，但未到完全緩解的程度；無效：玻璃體混濁及眼底活動(dòng)性病變均無明顯變化甚至加重[15]。

1.4 主要觀察指標(biāo)與次要觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)是難治性BDU患者對(duì)IFX治療的應(yīng)答反應(yīng)，主要包括IFX治療后BDU復(fù)發(fā)次數(shù)以及視力恢復(fù)情況。次要觀察指標(biāo)應(yīng)用IFX后BD病情活動(dòng)情況及激素和免疫抑制劑的節(jié)約效應(yīng)，同時(shí)觀察IFX不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般特征和臨床特點(diǎn)

8例患者均為男性，BD發(fā)病年齡19～43歲，平均(27.8±7.9)歲。診斷BDU到應(yīng)用IFX治療的中位時(shí)間是43(10～108)月。

8例患者6例為雙眼受累，2例為單眼受累。所有患者均為復(fù)發(fā)性難治性威脅視力的全葡萄膜炎。8例(100%)患者全部出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管炎，4例(50%)出現(xiàn)黃斑水腫。此外，3例(37.5 %)患者由于葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作而出現(xiàn)繼發(fā)性白內(nèi)障(表1)。

8例患者均有口腔潰瘍(100%)，外陰潰瘍3例(37.5%)，毛囊炎8例(100%)，結(jié)節(jié)紅斑2例(25%)，針刺反應(yīng)陽性者3例(37.5%)；除眼部受累外，所有患者均不伴有其他重要器官如胃腸道、心血管或神經(jīng)系統(tǒng)受累。8例患者均無肝炎或者潛伏結(jié)核感染。

2.2 既往治療

應(yīng)用IFX前，所有患者均長期使用中等以上糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種免疫抑制劑(環(huán)孢素/環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤)治療，葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作。最低每天糖皮質(zhì)激素維持用量：所有患者潑尼松≥20 mg/d，其中3例(37.5%)潑尼松≥30 mg/d；7例患者(87.5%)聯(lián)合應(yīng)用兩種以上免疫抑制劑，5例(62.5%)曾用聯(lián)合重組人干擾素α2a(IFN-α2a)治療2～16個(gè)月，療效不佳。

此外，3例(37.5%)病程中出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng), 包括繼發(fā)性高血壓2例和藥物性肝損傷1例。

2.3 療效和隨訪

總體療效：經(jīng)過IFX治療，8例患者中3例(37.5%)達(dá)到CR，5例(62.5%)達(dá)到PR(表1)。

復(fù)發(fā)次數(shù)減少：應(yīng)用IFX治療后，患者BDU復(fù)發(fā)中位次數(shù)由應(yīng)用IFX前(基線)的2.5(范圍1～4)次/6個(gè)月減少至用藥6個(gè)月時(shí)的1(范圍0～1)次/6個(gè)月(P=0.003)，12個(gè)月時(shí)繼續(xù)減少為0次/6個(gè)月(與基線相比P<0.000 1，與第6個(gè)月相比P=0.008)(圖1)。

視力改善：共14只受累眼，6只(42.9%)受累眼由于IFX治療前已經(jīng)出現(xiàn)眼底血管閉塞，經(jīng)IFX治療后視力維持穩(wěn)定，未再繼續(xù)惡化；另外8只(57.1%)受累眼視力在IFX治療前平均為0.15(范圍0.01～0.60)，IFX治療后平均視力為0.5(范圍0.06～0.10)，視力明顯提高(P<0.000 1)(圖2)。

表1 8例難治性白塞眼病患者臨床資料Table 1 Clinical data of 8 cases of refractory Behcet’s uveitis

M：男性；GC：糖皮質(zhì)激素；CSA：環(huán)孢素；CTX：環(huán)磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；FK506：他克莫司；IFN：干擾素；CR：完全緩解；PR：部分緩解

激素和免疫抑制劑減量效應(yīng)：應(yīng)用IFX后，患者口服激素劑量均明顯減少，從應(yīng)用IFX前(基線)激素維持劑量26.25(范圍20～35)mg/d，減量為第6個(gè)月的15(范圍10～20)mg/d(與基線相比P<0.000 1)，第12個(gè)月為10(范圍0～15)mg/d(與基線相比P<0.000 1,與第6個(gè)月相比P=0.035)(圖3)；同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用的免疫抑制劑種類亦明顯減少，由IFX前的3(范圍1～4)種減少為IFX后的1(范圍0～1)種(P=0.001)(圖4)。

圖 1 IFX治療前后白塞gm葡萄膜炎復(fù)發(fā)次數(shù)Fig 1 Relapes before and after IFX treatment

圖 2 IFX治療前后受累眼視力變化Fig 2 Visual acuity before and after IFX treatment

圖 3 IFX治療前后激素維持劑量Fig 3 Corticosteroid dosage before and after IFX treatment

圖 4 IFX治療前后免疫抑制劑種類Fig 41 Types of immunosuppressants before and after IFX treatment

2.4 不良反應(yīng)

應(yīng)用IFX后，2例(25%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例在用IFX 32周時(shí)出現(xiàn)上呼吸道感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)；另1例在應(yīng)用IFX 14周時(shí)出現(xiàn)帶狀皰疹，抗病毒后好轉(zhuǎn)，這兩例患者均推遲IFX用藥1～4周，重新啟用后未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

本研究是國內(nèi)首次探討IFX對(duì)于難治性BDU的小規(guī)模研究，結(jié)果顯示對(duì)于難治性白塞眼病，IFX可以顯著減少BDU復(fù)發(fā)次數(shù)、維持改善患者視力，同時(shí)有激素和免疫抑制劑減量效應(yīng)，而且不良反應(yīng)少，安全性好。

治療BDU的關(guān)鍵是盡快控制急性炎癥和預(yù)防復(fù)發(fā)。雖然缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照的隊(duì)列研究，已有多項(xiàng)小規(guī)模臨床研究提示IFX對(duì)控制BDU急性發(fā)作[16]和慢性反復(fù)復(fù)發(fā)均效果良好[6-10, 17-19]，但國內(nèi)尚缺乏相關(guān)報(bào)道。既往土耳其一項(xiàng)244例BDU研究表明青年男性是BDU病情嚴(yán)重預(yù)后不良的首要危險(xiǎn)因素，且發(fā)病年齡越小風(fēng)險(xiǎn)越高[20]。與文獻(xiàn)報(bào)道的IFX治療BDU研究相比，本研究發(fā)病年齡更年輕、且全部為男性，存在BDU病情嚴(yán)重、預(yù)后差的高危因素。同時(shí)，既往研究中多數(shù)為后葡萄膜炎和/或全葡萄膜炎，IFX治療前的傳統(tǒng)治療包括激素聯(lián)合應(yīng)用1種或至多2種免疫抑制劑；而本研究患者全部為全葡萄膜炎，50%患者出現(xiàn)黃斑水腫，葡萄膜炎病情較既往研究更嚴(yán)重，IFX治療前在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，均聯(lián)合2～3種免疫抑制劑，甚至有5例應(yīng)用激素聯(lián)合3種免疫制劑及IFN-α2a治療仍控制不佳。綜上，本研究組入選的BDU比以往文獻(xiàn)報(bào)道的病例更加復(fù)雜難治。雖然本研究入選的患者更加復(fù)雜難治，但規(guī)范應(yīng)用IFX治療后，完全緩解率(37.5%)仍與既往研究的完全緩解率(36.8%～57%)[8,18]相似。國內(nèi)和國外的研究顯示，IFN-α2a對(duì)激素聯(lián)合免疫抑制劑療效不佳的BDU有較好的療效和安全性，IFNα治療急性期BDU的療效較肯定，有效率超過80%，但I(xiàn)FNα維持治療對(duì)BDU的長期控制率在文獻(xiàn)報(bào)道中存在較大差異[21-23]。本組病程中有5例患者曾激素聯(lián)合多種免疫抑制劑及IFN-α2a治療，仍有BDU反復(fù)復(fù)發(fā)，換用IFX，病情控制。IFX在中國費(fèi)用昂貴，難以作為一線用藥。本研究有力地證明IFX對(duì)于難治性復(fù)發(fā)性BDU具有良好的治療效果，同時(shí)可以作為干擾素治療失敗后的補(bǔ)救治療。

BDU發(fā)病機(jī)制雖然尚不清楚，但TNFα在BD和BDU發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。生理狀態(tài)下，TNFα在體內(nèi)主要由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分泌產(chǎn)生[24]，對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis,EAU) 的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生TNFα[25-27]，表達(dá)可溶性TNFα和跨膜型TNFα，在炎癥的起始過程中介導(dǎo)下游炎癥瀑布的形成，給予大鼠TNFα單克隆抗體可以阻止EAU的出現(xiàn)[28]。2018年歐洲風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(The European League Against Rheumatism，EULAR)更新的白塞病治療指南推薦將單抗類TNFα抑制劑用于治療眼后節(jié)受累的BDU患者，尤其是反復(fù)發(fā)作的BDU患者[29]。研究發(fā)現(xiàn)，IFX等單抗類TNFα抑制劑治療葡萄膜炎緩解率顯著高于依那西普等融合蛋白類TNFα抑制劑[30-32]。因此，控制葡萄膜炎反復(fù)復(fù)發(fā)應(yīng)優(yōu)先選擇TNFα單克隆抗體(如IFX)。現(xiàn)已明確未經(jīng)治療的BDU患者血漿和房水中TNFα均明顯升高[33]，另外一項(xiàng)研究也確證：經(jīng)過IFX系統(tǒng)治療后，BDU患者外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌的TNFα水平較治療前明顯下降[34]。IFX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體(免疫球蛋白G1，IgG1)，能夠與體內(nèi)及眼內(nèi)游離型和跨模型TNFα結(jié)合，并且抑制TNFα與TNFα受體相結(jié)合，從而抑制TNFα的生物活性，阻斷下游炎癥瀑布形成，從而達(dá)到治療目的。同時(shí)，有研究表明反復(fù)復(fù)發(fā)的BDU患者Foxp3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)明顯減少，IFX可以誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)Foxp3并分泌TGFβ，從而抑制T細(xì)胞的激活[35]；另外，IFX也可以通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞[36]和T淋巴細(xì)胞[37]凋亡發(fā)揮作用。

關(guān)于IFX的安全性，既往在BD的研究提示，感染(尤其是結(jié)核病)、過敏反應(yīng)及出現(xiàn)自身抗體是其主要的三個(gè)不良反應(yīng)。感染的發(fā)生率為16.3%～35%[6,17]，多數(shù)為輕微感染，很少出現(xiàn)嚴(yán)重感染；過敏的發(fā)生率約4.1%[17]，需要停止IFX繼續(xù)應(yīng)用；無癥狀的抗核抗體陽性發(fā)生率可高達(dá)53%，但均為低滴度陽性，無特異性自身抗體出現(xiàn)[9]。本研究8例患者并無過敏及抗核抗體陽性出現(xiàn)，2例(25%)出現(xiàn)的不良反應(yīng)均與感染相關(guān)，但均為輕微感染，規(guī)范抗感染治療后延遲應(yīng)用IFX，患者均病情平穩(wěn)。

綜上所述，對(duì)于激素聯(lián)合多種免疫抑制劑甚至干擾素都無效的難治性BDU應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用IFX，治療過程中密切監(jiān)測(cè)感染的發(fā)生，規(guī)范應(yīng)用IFX可以減少BDU的反復(fù)發(fā)作，減少視力損害。