楊云嬌，俞建鈺，吳 迪，尹 月，李 菁，費(fèi)允云，曾小峰，張奉春

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種慢性非感染性炎癥性關(guān)節(jié)炎，以小關(guān)節(jié)受累為主，大關(guān)節(jié)也可受累[1]。而感染性關(guān)節(jié)炎(septic arthritis,SA)則指由細(xì)菌、病毒、真菌、螺旋體等微生物感染引起的關(guān)節(jié)炎癥。單獨(dú)SA常以單個(gè)關(guān)節(jié)受累為主，診斷相對(duì)簡(jiǎn)單。而當(dāng)RA并發(fā)SA時(shí)，則診斷難度增加，容易漏診或延遲診斷，目前國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)RA并發(fā)SA的個(gè)案報(bào)道[2-3]。本文旨在分析北京協(xié)和醫(yī)院RA并發(fā)SA住院患者的臨床特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)RA并發(fā)SA的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1997年1月至2017年1月北京協(xié)和醫(yī)院住院治療RA患者1256例，其中同期明確病原菌的并發(fā)SA患者共9例。RA診斷符合 1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)[4]或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟修訂的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]。SA診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、典型影像學(xué)表現(xiàn)及病原學(xué)證據(jù)，診斷SA的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然為病原學(xué)[5-6]。

1.2 方法

回顧分析RA并發(fā)SA患者基本信息、關(guān)節(jié)感染病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，治療及轉(zhuǎn)歸等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

近17年來(lái)北京協(xié)和醫(yī)院住院患者中RA并發(fā)SA共9例，占同期RA住院患者的0.7%(9/1 256),年齡19～56歲,平均(43.3±14.8)歲。男性3例,女性6例，男女比例1∶2。同期住院患者RA患者男女比例為1∶2.9。男女比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并發(fā)SA時(shí)RA病程6月～24年，平均(8.4±8.8)年。

2.2 RA相關(guān)治療

9例RA患者均在病程中長(zhǎng)期使用緩解病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)控制病情，其中3例患者接受了腫瘤壞死因子拮抗劑的治療；4例患者曾在單關(guān)節(jié)炎加重后，局部抽取積液同時(shí)，接受了局部注射糖皮質(zhì)激素，但治療后局部癥狀緩解不明顯，局部注射與關(guān)節(jié)感染相關(guān)性尚不明確(表1)。

8例患者均在長(zhǎng)期慢性多關(guān)節(jié)腫痛的基礎(chǔ)上出現(xiàn)單關(guān)節(jié)炎的加重，7例感染性關(guān)節(jié)炎均為急性起病，其中1例關(guān)節(jié)結(jié)核感染患者慢性起病；9例患者中1例患者以“多關(guān)節(jié)腫痛伴發(fā)熱”起病，診斷RA時(shí)即發(fā)現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織感染。

2.3 關(guān)節(jié)感染部位

關(guān)節(jié)感染部位為單個(gè)膝或髖關(guān)節(jié)(表1)。所有患者入院后評(píng)估均處于RA活動(dòng)期，伴隨其他部位關(guān)節(jié)炎。膝關(guān)節(jié)感染的SA患者關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛癥狀突出，髖關(guān)節(jié)感染以疼痛和活動(dòng)障礙為突出表現(xiàn)。其中3例膝關(guān)節(jié)及1例髖關(guān)節(jié)感染患者伴關(guān)節(jié)周?chē)浗M織腫脹、結(jié)構(gòu)破壞和明顯積液(圖1、2)。

2.4 感染病原菌學(xué)和其他感染部位

6例(66.7%)單關(guān)節(jié)炎加重時(shí)伴有低熱，另外3例不伴發(fā)熱。所有患者均進(jìn)行了關(guān)節(jié)腔穿刺(表1)，9例患者關(guān)節(jié)液均為渾濁或膿性，病原學(xué)均為陽(yáng)性，3例為非耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(有1例合并全身敗血癥，血培養(yǎng)陽(yáng)性，病原學(xué)與關(guān)節(jié)液培養(yǎng)一致)。2例為結(jié)核分枝桿菌，1例為銅綠假單胞菌，1例為產(chǎn)氣腸桿菌，1例為傷寒沙門(mén)菌，1例為緩癥鏈球菌。4例并發(fā)關(guān)節(jié)周?chē)浗M織膿腫，2例為葡萄球菌，且關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞迅速。另外1例為銅綠假單胞菌，1例為沙門(mén)氏菌。

2例關(guān)節(jié)結(jié)核菌感染患者無(wú)關(guān)節(jié)外其他部位活動(dòng)性結(jié)核感染的證據(jù)，且均不伴發(fā)熱，其中1例單關(guān)節(jié)炎加重病程為2月，另外1例患者加重病程為24月。

3例患者并發(fā)關(guān)節(jié)外的其他感染，1例先后并發(fā)帶狀皰疹及血流感染， 1例患者住院期間發(fā)生肺炎及巨細(xì)胞病毒感染，另外1例并發(fā)肺炎。

2.5 輔助檢查

所有患者ESR及CRP均顯著增高，有不同程度的貧血，3例患者白細(xì)胞增高。白細(xì)胞(white blood cell，WBC)平均值為(9.3±3.5)×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)平均值為(102.6±27.7)g/L，血小板(platelet,PLT)平均值為(323.7±98.0)×109/L。血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)平均值為(100.1±32.3)mm/1 h；超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C-reactionprotein，hsCRP)為(78.5±60.8)mg/L。2例結(jié)核感染患者外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素測(cè)定(A+B)高滴度陽(yáng)性。

表1 9例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并感染性關(guān)節(jié)炎患者臨床資料Table 1 The clinical characters of rheumatoid arthritis complicated by septic arthritis

MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌，Tb：結(jié)核分枝桿菌，MRI：核磁共振，ND：未做/無(wú)數(shù)據(jù)

所有RA并發(fā)SA患者感染部位關(guān)節(jié)均進(jìn)行了X線(xiàn)或核磁共振檢查，核磁共振表現(xiàn)為滑膜炎、骨髓水腫、關(guān)節(jié)積液、周?chē)浗M織腫脹、膿腫等，X線(xiàn)檢查可見(jiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄(表1、圖1)。

6例患者行關(guān)節(jié)鏡檢查，5例可見(jiàn)滑膜組織增生、充血明顯，纖維素樣組織。另外1例髖關(guān)節(jié)葡萄球菌感染患者可見(jiàn)大量膿液涌出，探查可見(jiàn)多個(gè)膿腔，已失去關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)。關(guān)節(jié)鏡病理結(jié)果為關(guān)節(jié)急慢性或慢性炎(表1)。

圖 1 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)左髖感染性關(guān)節(jié)炎(例7)，X線(xiàn)提示左髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞消失(A)，CT提示左髖關(guān)節(jié)異常(B)，髖關(guān)節(jié)MRI提示左髖結(jié)構(gòu)破壞及周?chē)浗M織膿腫(C、D)，外科術(shù)中關(guān)節(jié)周?chē)浗M織大量膿液涌出(E)Fig 1 Rheumatoid arthritis complicated by septic arthritis of left hip(The seventh case)，X-ray showed structural damage of left hip(A),CT Findings of abnormal left hip Joint(B),MRI of hip joint revealed structural damage and soft tissue abscess (C,D)，Surgical findings of massive pus outflow from periarticular soft tissue(E)

圖 2 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)右膝關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織感染(例9)，右膝關(guān)節(jié)MRI的T2WI壓脂相右膝關(guān)節(jié)間隙狹窄、滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液、軟組織水腫(A、B)Fig 2 Rheumatoid arthritis complicated by infection of right knee joint and surrounding soft tissue(The ninth case)，MR imaging of the right knee on T2WI with stenosis,synovial membrane thickening,joint effusion and soft tissue edema(A、B)

2.6 治療和預(yù)后

所有患者均根據(jù)關(guān)節(jié)感染的病原學(xué)進(jìn)行了積極抗感染治療，療程3～12月，6例患者同時(shí)進(jìn)行了關(guān)節(jié)鏡清洗、引流等外科干預(yù)，其中1例患者由于關(guān)節(jié)受累范圍廣泛進(jìn)行了負(fù)壓封閉引流。除了2例結(jié)核菌關(guān)節(jié)感染患者，另外7例葡萄球菌、沙門(mén)氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌、綠膿桿菌及緩癥鏈球菌關(guān)節(jié)抗感染治療療程為3～4月，1例髖關(guān)節(jié)感染患者為口服，其他為靜脈抗生素后續(xù)貫口服抗生素治療(表1)。

2例患者抗結(jié)核長(zhǎng)達(dá)1年，由于所有患者均并發(fā)RA活動(dòng)，故繼續(xù)使用DMARDs藥物。隨訪(fǎng)所有患者癥狀均得到緩解。9例患者均遺留感染關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，1例擬行髖關(guān)節(jié)置換。

3 討論

所有關(guān)節(jié)炎患者中，SA發(fā)生率為19%[7]。而RA本身即是SA的常見(jiàn)易感因素[8]，RA并發(fā)SA的概率為正常人群的4～15倍[9]，研究表明RA并發(fā)SA概率遠(yuǎn)高于普通人群，國(guó)外報(bào)道SA并發(fā)RA發(fā)生率為0.68%[10]，與本研究發(fā)生率類(lèi)似。目前國(guó)內(nèi)多為個(gè)案報(bào)道，尚缺乏關(guān)于RA并發(fā)SA的大規(guī)模研究和報(bào)道。RA與SA均為關(guān)節(jié)炎，全身和局部表現(xiàn)可類(lèi)似，由于其臨床表現(xiàn)的相似性，給RA并發(fā)SA的診斷帶來(lái)困難，應(yīng)提高對(duì)此類(lèi)疾病的警惕。

本研究中8/9例患者的感染性關(guān)節(jié)炎均在原有慢性關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)單個(gè)關(guān)節(jié)炎加重，僅有部分患者伴隨低熱。因此對(duì)于那些已經(jīng)確診RA的患者，出現(xiàn)單關(guān)節(jié)炎明顯加重，應(yīng)警惕RA并發(fā)SA，尤其是外周大關(guān)節(jié)如膝、髖關(guān)節(jié)，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道[9]相符。RA并發(fā)SA患者的受累關(guān)節(jié)往往有較其他關(guān)節(jié)更加嚴(yán)重的關(guān)節(jié)狹窄、破壞，并且和單純RA不同的是，常伴隨關(guān)節(jié)周?chē)浗M織腫脹、甚至局部膿腫，破壞范圍更廣泛、更快(圖1、2)。由于RA患者為免疫異常人群，常使用糖皮質(zhì)激素及DMARDs藥物，可能會(huì)掩蓋全身發(fā)熱、畏寒等全身炎癥反應(yīng)的癥狀，因此無(wú)發(fā)熱患者也不能排除SA，尤其是結(jié)核等慢性感染。

病原學(xué)是明確膝關(guān)節(jié)感染性關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)準(zhǔn)，一旦懷疑關(guān)節(jié)感染， 就應(yīng)該盡快行關(guān)節(jié)穿刺抽液。但關(guān)節(jié)液病原學(xué)假陰性率高，有研究報(bào)道可高達(dá)78%[11]，對(duì)于臨床高度懷疑SA的患者應(yīng)反復(fù)行關(guān)節(jié)液培養(yǎng)以提高陽(yáng)性率，并輔助局部超聲、X線(xiàn)、核磁共振等檢查，必要時(shí)行關(guān)節(jié)鏡檢查。RA并發(fā)SA國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的病原菌多為金黃色葡萄球菌[9]、也有肺炎鏈球菌、沙門(mén)菌[12-14]等的報(bào)道。而關(guān)節(jié)感染的途徑主要為血源性途徑或臨近關(guān)節(jié)的骨髓、皮膚軟組織直接入侵，本文9例患者3例為常見(jiàn)葡萄球菌，與國(guó)外相關(guān)研究類(lèi)似，其中1例伴全身菌血癥，為血源性感染。部分關(guān)于RA并發(fā)SA的研究認(rèn)為使用腫瘤壞死因子拮抗劑容易并發(fā)沙門(mén)氏菌的感染[15-16]，本研究中3例使用腫瘤壞死因子拮抗劑的患者，1例為沙門(mén)氏菌感染；另2例患者明確為結(jié)核感染，國(guó)外文獻(xiàn)罕見(jiàn)報(bào)道，這可能與國(guó)內(nèi)結(jié)核發(fā)病率較高相關(guān)，這2例關(guān)節(jié)結(jié)核感染患者無(wú)關(guān)節(jié)外其他部位結(jié)核感染證據(jù)。 RA并發(fā)SA的病原學(xué)各不相同，對(duì)于高度懷疑感染性關(guān)節(jié)炎的RA患者，應(yīng)積極取得病原學(xué)證據(jù)，方能針對(duì)性進(jìn)行抗感染治療。

RA并發(fā)SA的機(jī)制尚不明確，易患因素包括關(guān)節(jié)局部細(xì)菌定植、RA疾病本身、DMARDs和生物制劑的使用以及關(guān)節(jié)局部注射等。英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于藥物對(duì)RA患者罹患SA的影響的研究，基于13萬(wàn)余人并持續(xù)觀(guān)察15年，研究表明RA患者感染SA的概率是普通人群的12.9倍，且隨著病程延長(zhǎng)而概率增加[10]。藥物中糖皮質(zhì)激素、DMARDs增加SA的發(fā)病率[17]，但MTX并不增加SA發(fā)病率。也有關(guān)于全身或局部使用生物制劑導(dǎo)致SA的報(bào)道，但難以證明其直接相關(guān)性[14,16,18-19]，一項(xiàng)歷經(jīng)35年的回顧性研究認(rèn)為生物制劑并未增加SA的概率[15]。局部注射也可能與RA的關(guān)節(jié)感染相關(guān)[14]。因此對(duì)于尚不能確定是否并發(fā)SA的患者，應(yīng)盡量避免局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。RA并發(fā)SA的相關(guān)影響因素仍需進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究。

RA并發(fā)SA的治療主要包括積極內(nèi)科抗感染治療和外科手術(shù)干預(yù)，抗感染可根據(jù)藥敏并兼顧關(guān)節(jié)軟組織藥物分布濃度選擇藥物，此外，需加強(qiáng)局部關(guān)節(jié)清創(chuàng)、引流、功能鍛煉，其中關(guān)節(jié)鏡是首選[20-21]，可幫助診斷及充分沖洗引流。感染充分控制后，仍有功能障礙者，可選擇關(guān)節(jié)置換。

綜上所述，RA并發(fā)SA并不少見(jiàn)，且臨床往往容易漏診，診斷困難，具體影響因素及機(jī)制尚不清楚，對(duì)于關(guān)節(jié)炎再發(fā)加重或出現(xiàn)與全身癥狀不平行的單個(gè)外周大關(guān)節(jié)受累為主的患者，需警惕是否并發(fā)SA，應(yīng)積極行關(guān)節(jié)穿刺等篩查，明確病原學(xué)以及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性治療。