孟 娟，肖 浩，張虹婷，王良錄

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛并有抗炎作用的藥物，臨床應(yīng)用已有百年歷史。最早應(yīng)用于臨床的NSAIDs是阿司匹林，此后衍生出了龐大的NSAIDs家族，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物種類(lèi)之一。但此類(lèi)藥物引發(fā)的超敏反應(yīng)在臨床中非常常見(jiàn)，需引起足夠重視。

1 非甾體抗炎藥物發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用簡(jiǎn)史

早在古埃及的藥書(shū)中就有柳樹(shù)皮浸液可治療風(fēng)濕痛的記載。1827年，Johann Andreas Buchner從柳樹(shù)皮中提取出水楊酸；1829年，法國(guó)化學(xué)家Henri Leroux改進(jìn)了提取方法，從1.5 kg柳樹(shù)皮中提取出30 g純水楊酸；1869年，Hermann Kolbe人工合成了該化合物；1897年，供職于拜爾藥廠的德國(guó)化學(xué)家Felix Hoffmann合成了乙酰水楊酸。1899年Dreser將之應(yīng)用于臨床風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療獲得了極佳的療效，并命名為阿司匹林。此后，在水楊酸及阿司匹林的基礎(chǔ)上，研發(fā)出了多種新型此類(lèi)藥物。1960年NSAIDs這一名稱(chēng)被首次使用，以將該類(lèi)藥物與糖皮質(zhì)激素這一類(lèi)亦具有抗炎作用的甾體類(lèi)藥物相區(qū)別[1]。

2 非甾體抗炎藥超敏反應(yīng)的流行病學(xué)

NSAIDs類(lèi)藥物問(wèn)世不久，其引發(fā)超敏反應(yīng)即引起了關(guān)注。1902年，Hirschberg報(bào)道了首例阿司匹林誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，1911年，Gilbert描述了口服阿司匹林可誘發(fā)哮喘。1921年，Wildal等觀察到阿司匹林誘發(fā)哮喘與鼻息肉相關(guān)聯(lián)。1968年，Samter描述了臨床上鼻息肉、哮喘和阿司匹林敏感三者并存的現(xiàn)象，并正式命名為阿司匹林三聯(lián)征[2]。

NSAIDs是誘發(fā)超敏反應(yīng)第2位常見(jiàn)的藥物[3]，在普通人群中的發(fā)生率為0.5%～1.9%[4-5]，據(jù)報(bào)道，4.3%～11%的哮喘患者使用 NSAIDs后可出現(xiàn)超敏反應(yīng)[6]，而在哮喘伴鼻息肉患者中，阿司匹林超敏反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)25.6%[7]。在普通人群中，NSAIDs超敏反應(yīng)引發(fā)皮膚癥狀的發(fā)生率為0.3%[4]，而在慢性蕁麻疹患者中此比例可升高至27%～35%[8]。韓國(guó)關(guān)于成人嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病因研究的結(jié)果顯示，13.3%的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)由NSAIDs誘發(fā)[9]。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)22 866例住院患者進(jìn)行的藥物相關(guān)皮疹的調(diào)查結(jié)果顯示：0.22%的患者在住院期間出現(xiàn)藥物相關(guān)皮疹，其中NSAIDs是第3位常見(jiàn)誘因(第1位為抗生素，第2位為造影劑)[10]。

3 非甾體抗炎藥超敏反應(yīng)的分型

NSAIDs誘發(fā)的超敏反應(yīng)可涉及多種機(jī)制，臨床表現(xiàn)多樣。歐洲藥物過(guò)敏協(xié)作組(European Network for Drug Allergy interest group， ENDA)[11]將NSAIDs超敏反應(yīng)根據(jù)發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的不同，分為2大類(lèi)、5種亞型(表1)。

第1大類(lèi)為非免疫機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，此類(lèi)超敏反應(yīng)在不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs藥物中存在交叉反應(yīng)(NSAIDs藥物按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)見(jiàn)表2)，分為3種亞型：

(1)NSAIDs加重呼吸道疾病(NSAIDs-exacerbated respiratory disease, NERD)：患者有鼻竇炎、鼻息肉、哮喘基礎(chǔ)病史，阿司匹林及其他NSAIDs藥物可誘發(fā)鼻塞、流涕、鼻癢、噴嚏等鼻部癥狀，以及呼吸困難、喘息等肺部癥狀。既往該亞型曾被稱(chēng)為阿司匹林三聯(lián)癥、阿司匹林不耐受、Samter’s綜合征或Wildal綜合征。除呼吸道癥狀外，部分患者還可出現(xiàn)蕁麻疹和/或血管性水腫。少數(shù)有嚴(yán)重呼吸道癥狀的患者還可伴發(fā)呼吸道外癥狀，如潮紅、腹痛、腹瀉及低血壓。癥狀通常在給藥后30 min～3 h出現(xiàn)。伴發(fā)NSAIDs超敏反應(yīng)是重癥哮喘的高危因素，發(fā)生致死性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于無(wú)NSAIDs超敏反應(yīng)的哮喘患者[12-13]。

(2)NSAIDs加重皮膚疾病(NSAIDs-exacer-bated cutaneous disease, NECD)：患者有慢性蕁麻疹基礎(chǔ)病史，阿司匹林及其他NSAIDs藥物加重風(fēng)團(tuán)和或血管神經(jīng)性水腫。反應(yīng)通常在給藥后30～90 min出現(xiàn)。30%以上穩(wěn)定性慢性蕁麻疹患者，NSAIDs可誘發(fā)皮疹加重，活動(dòng)性慢性蕁麻疹患者NSAIDs誘發(fā)皮疹加重的比例更高[5]。

表1 ENDA推薦的NSAIDS超敏反應(yīng)分類(lèi)[11]Table 1 Classification of NSAIDs hypersensitivity reaction according to the ENDA recommendation

ENDA:歐洲藥物過(guò)敏協(xié)作組;NERD:非甾體抗炎藥加重呼吸道疾病; NECD:NSAIDs加重皮膚疾病; NIUA：NSAIDs誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫; SNIUAA：?jiǎn)我籒SAID誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng); SNIDR：?jiǎn)我籒SAID誘發(fā)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)

表2 NSAIDS類(lèi)藥物按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)Table 2 The classification of NSAIDS drugs according to their chemical structure

(3) NSAIDs誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫(NSAIDs-induced urticaria/ angioedema, NIUA): 患者無(wú)慢性蕁麻疹基礎(chǔ)病史，阿司匹林及其他NSAIDs藥物可誘發(fā)風(fēng)團(tuán)和或血管神經(jīng)性水腫。癥狀可由兩種或以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs類(lèi)藥物誘發(fā)。反應(yīng)可在用藥后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)出現(xiàn)。有病例報(bào)道用藥后僅出現(xiàn)眶周水腫而不伴發(fā)蕁麻疹[14-15]。

第2大類(lèi)為免疫機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，即過(guò)敏反應(yīng)。此類(lèi)反應(yīng)在不同類(lèi)型化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs藥物中無(wú)交叉反應(yīng)，分為2種亞型：

(1)單一NSAID誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(single NSAID induced urticaria/angioedema or anaphylaxis, SNIUAA):由單一NSAID或者同化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別內(nèi)的多種NSAIDs誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后速發(fā)的蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，甚至誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)?；颊咄ǔo(wú)慢性蕁麻疹、慢性鼻竇炎、鼻息肉、哮喘等基礎(chǔ)病史，可以耐受其他類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs。最常見(jiàn)引發(fā)此類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的NSAID為吡唑烷類(lèi)，其次是對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉及布洛芬[16-17]。

(2)單一NSAID誘發(fā)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)(single-NSAID-induced delayed hypersensitivity reactions，SNIRD):由單一NSAID或同化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別內(nèi)多種NSAIDs誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)，通常在給藥后24～48 h發(fā)生，由T細(xì)胞介導(dǎo)，表現(xiàn)為固定性藥疹、斑丘疹、光敏性皮炎等，甚至可累及臟器(肺臟、腎臟)或誘發(fā)重癥藥疹，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis,SJS/TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)及伴嗜酸性粒細(xì)胞增高和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)等[18]。

雖然ENDA的分型對(duì)于臨床有非常重要的指導(dǎo)意義，但最近一些研究發(fā)現(xiàn)，此分型尚不能囊括所有NSAIDs超敏反應(yīng)。例如，Demir等[19]發(fā)現(xiàn)，在308例NSAIDs超敏反應(yīng)患者中，有5例(1.6%)無(wú)法依據(jù)ENDA分型：3例為不同類(lèi)別化學(xué)結(jié)構(gòu)NSAIDs引發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；2例為一種NSAID引發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，而另外兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs引發(fā)蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫。Dona等[20]報(bào)道29.7%的患者臨床表現(xiàn)為兩種以上反應(yīng)類(lèi)型的混合。

4 非甾體抗炎藥非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制

來(lái)源于細(xì)胞膜磷脂的花生四烯酸有兩種代謝途徑：5脂氧合酶途徑(lipoxygenase，LO)和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)途徑?；ㄉ南┧峤?jīng)LO代謝途徑產(chǎn)生白三烯(leukotrien，LT)A4，進(jìn)而水解生成LTB4或轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TC4、LTD4 和LTE4 等半胱氨酰LT(cysteinyl leukotrienes，CysLT)；而花生四烯酸經(jīng)COX途徑產(chǎn)生前列腺素(prostaglandin， PG)、血栓素等。在正常情況下以COX途徑為主。NSAID的藥理作用機(jī)制是抑制COX，抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素、血栓素進(jìn)而起到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。

COX有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在人類(lèi)所有類(lèi)型細(xì)胞均有表達(dá)，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物為具有保護(hù)作用的前列腺素(Prostaglandin， PG)E2、PGI2和血栓素，參與生理性保護(hù)功能，如胃黏膜保護(hù)。抑制COX-1會(huì)損害上述生理性保護(hù)功能。例如，NSAID對(duì)COX-1的抑制使胃黏膜保護(hù)性PGE2生成減少，導(dǎo)致易感者出現(xiàn)胃炎、胃潰瘍。COX-2是可誘導(dǎo)酶，在適當(dāng)刺激下表達(dá)于多種炎癥細(xì)胞。COX-2與COX-1介導(dǎo)相同類(lèi)型的前列腺素生成，但前者僅在炎癥部位起作用。因此，抑制COX-2是獲得理想NSAID抗炎作用的主要藥理機(jī)制。

NSAIDs類(lèi)藥物引發(fā)非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)(包括NERD、NECD、NIUA)的機(jī)制可能與COX-1活性受到抑制、LO代謝途徑被異常放大，從而導(dǎo)致代謝失衡、產(chǎn)生過(guò)多的半胱胺酰白三烯所致。因此可抑制COX-1的NSAIDs都可誘發(fā)非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)，它們之間具有交叉反應(yīng)性。

不同的NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的抑制程度不同。阿司匹林是強(qiáng)效的COX-1抑制劑，能抑制COX-1的NSAID會(huì)與阿司匹林產(chǎn)生“交叉反應(yīng)”。能同時(shí)抑制COX-1和COX-2的NSAID稱(chēng)為COX非特異性抑制劑。而主要抑制COX-2，同時(shí)輕度抑制COX-1的藥物稱(chēng)為COX-2選擇性抑制劑，如美洛昔康、尼美舒利。對(duì)COX-2具有高度選擇性抑制作用、而不抑制COX-1，則稱(chēng)為COX-2特異性抑制劑，如塞來(lái)昔布。NSAIDs類(lèi)藥物根據(jù)對(duì)COX-1、COX-2抑制作用程度的分類(lèi)見(jiàn)表3。

對(duì)乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛藥而非抗炎藥，僅在高劑量(>1 000 mg)時(shí)才有COX-1抑制作用；特異性COX-2抑制劑對(duì)COX-1無(wú)抑制作用，因此NSAIDs引起非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)的患者通?？赡褪艿蛣┝繉?duì)乙酰氨基酚及特異性COX-2抑制劑，但需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)后，方可推薦作為替代。

5 非甾體抗炎藥超敏反應(yīng)的診斷

免疫機(jī)制及非免疫機(jī)制介導(dǎo)的NSAIDs超敏反應(yīng)，在臨床表現(xiàn)上有很大的重疊性，因此診斷具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于NSAIDS過(guò)敏的患者，診斷目的多在于為患者明確有交叉過(guò)敏需避免使用的藥物，以及選擇無(wú)交叉反應(yīng)的替代藥物。

5.1 病史

應(yīng)從患者的病史中盡量獲取特定的關(guān)鍵信息，包括給藥和出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間間隔、臨床表現(xiàn)、使用NSAIDs的指征、藥物的名稱(chēng)、給藥劑量及途徑。除此之外，反應(yīng)可由一種還是多種NSAIDs誘發(fā)，在首次出現(xiàn)反應(yīng)之后，患者是否使用了其他化學(xué)結(jié)構(gòu)的NSAIDs，如果是，使用該藥是否亦誘發(fā)了反應(yīng)，如果亦出現(xiàn)了反應(yīng)，則為非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)的可能性大。如果患者僅出現(xiàn)過(guò)一次反應(yīng)，此后即避免使用任何NSAIDs，則難以判定所發(fā)生的反應(yīng)是哪種類(lèi)型。另外需詳細(xì)了解患者是否有慢性鼻竇炎、鼻息肉、哮喘、慢性蕁麻疹等基礎(chǔ)疾病。

5.2 皮膚試驗(yàn)

對(duì)于非免疫機(jī)制介導(dǎo)超敏反應(yīng)，皮膚試驗(yàn)無(wú)診斷價(jià)值。

對(duì)于IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，有皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的文獻(xiàn)報(bào)道。Picaud等[21]報(bào)道6例雙氯芬酸引發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，4例皮內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，皮內(nèi)試驗(yàn)所用藥物濃度為0.25～25 mg/mL。40%左右對(duì)吡唑酮類(lèi)NSAIDs速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)患者皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性[22]。ENDA推薦片劑藥品可研磨成粉進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺；注射劑型藥品可稀釋到0.1 mg/mL進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)[22]。

表3 非甾體類(lèi)抗炎藥物按照對(duì)COX抑制程度分類(lèi)Table 3 Classification of NSAIDs according to the degree of COX inhibition

對(duì)于非IgE介導(dǎo)的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，可以嘗試進(jìn)行延遲判讀的皮內(nèi)試驗(yàn)或斑貼試驗(yàn)。斑貼試驗(yàn)可用待檢測(cè)NSAIDs與凡士林混合，藥物濃度不超過(guò)10%，研究證明該濃度不會(huì)引起皮膚的非特異性刺激反應(yīng)[22]。光斑貼試驗(yàn)可用于NSAIDs誘發(fā)光敏性皮炎的診斷。

5.3 激發(fā)試驗(yàn)

激發(fā)試驗(yàn)是診斷NSAIDs超敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但風(fēng)險(xiǎn)較大，因此必須從患者角度個(gè)體化平衡激發(fā)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，必須且只應(yīng)在具備處理嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)搶救能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、由專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行。

口服激發(fā)試驗(yàn)的目的：(1)病史不能確診超敏反應(yīng)，需用可疑藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)確診或排除，但以下情況不推薦進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)：①NSAIDs誘發(fā)重癥藥疹的患者；②NSAIDs誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者；③基礎(chǔ)疾病控制欠佳的患者(哮喘患者FEV1% <預(yù)計(jì)值70%，慢性蕁麻疹發(fā)作期)；(2)使用非致敏NSAIDs藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)排除或確診交叉反應(yīng)，通常如阿司匹林是非致敏藥物，可用阿司匹林進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性確診為有交叉反應(yīng)的超敏反應(yīng)，激發(fā)試驗(yàn)陰性可能為單一藥物誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。如病史中致敏藥物為阿司匹林，應(yīng)選用其他COX-1強(qiáng)抑制劑進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，證實(shí)是否存在交叉反應(yīng)；(3)使用最有可能耐受的NSAIDs藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)為患者明確可使用的NSAIDs，如特異性COX-2抑制劑或低劑量對(duì)乙酰氨基酚。

口服激發(fā)試驗(yàn)的方案不同研究、不同國(guó)家的指南中均不相同。歐洲指南推薦為期兩天的單盲安慰劑對(duì)照激發(fā)試驗(yàn)(步驟見(jiàn)表4)[23]，美國(guó)指南推薦為期3 d的單盲安慰劑對(duì)照激發(fā)試驗(yàn)(步驟見(jiàn)表5)[24]。每次給藥前均需監(jiān)測(cè)FEV1，給藥后每30 min監(jiān)測(cè)一次FEV1，若FEV1較基線期下降超過(guò)20%，應(yīng)立即停止激發(fā)試驗(yàn)。在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者肺部癥狀、鼻部癥狀、皮膚癥狀及生命體征變化。

表4 口服單盲安慰劑對(duì)照阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)： 歐洲推薦方案[23]Table 4 Oral single-blind placebo-controlled aspirin provocation test: European recommended protocol[23]

每一步驟間隔1.5～2 h，最后一劑給藥后需觀察4～6 h；若病史中曾發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，可將第一劑量27 mg分為10 mg和17 mg兩次給藥；若病史高度懷疑過(guò)敏，500 mg累積劑量呈陰性反應(yīng)，可再一次性給藥500 mg，使累積劑量達(dá)1 000 mg

表5 口服單盲安慰劑對(duì)照阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)： 美國(guó)推薦方案[24]Table 5 Oral single-blind placebo-controlled aspirin provocation test:American recommended protocol[24]

每一步驟間隔3 h

其他激發(fā)途徑包括吸入和經(jīng)鼻，與口服激發(fā)相比，通常不會(huì)引起全身不良反應(yīng)，更安全。吸入和鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)的激發(fā)藥物均使用賴(lài)氨酸阿司匹林(可溶性阿司匹林)，吸入激發(fā)試驗(yàn)適用于懷疑NSAIDs誘發(fā)哮喘發(fā)作患者(步驟見(jiàn)表6)[23]，研究顯示，阿司匹林口服和吸入激發(fā)試驗(yàn)特異度相近，但口服激發(fā)試驗(yàn)的靈敏度略高于吸入激發(fā)試驗(yàn)[25]。鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)適用于懷疑NSAIDs誘發(fā)鼻部癥狀的患者，鼻腔給予16 mg賴(lài)氨酸阿司匹林，觀察鼻部癥狀，并進(jìn)行鼻阻力、鼻聲反射、鼻腔最大吸氣流量等客觀指標(biāo)檢測(cè)。鼻中隔穿孔或因鼻息肉造成嚴(yán)重鼻阻的患者不適于進(jìn)行鼻黏膜激發(fā)。由于鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)的靈敏度低于口服激發(fā)和吸入激發(fā)試驗(yàn)，若鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈陰性，但病史高度懷疑，仍需進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)。

5.4 體外試驗(yàn)

NSAIDs類(lèi)藥物超敏反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，涉及非免疫機(jī)制和多種免疫機(jī)制，目前尚無(wú)一種體外試驗(yàn)適用于不同機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。單一NSAID誘發(fā)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)可行血清特異性IgE檢測(cè)，但目前尚無(wú)商業(yè)化的NSAIDs類(lèi)藥物特異性IgE檢測(cè)試劑。NSAIDs誘發(fā)的速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)，可使用嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)或阿司匹林敏感患者識(shí)別試驗(yàn)(Aspirin Sensitive Patient Identification Test， ASPITest)[26]。NSAIDs誘發(fā)的遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)，可用淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移試驗(yàn)(lymphocyte transformation test，LTT)進(jìn)行檢測(cè)。但上述體外試驗(yàn)均未標(biāo)準(zhǔn)化，有效性尚未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，因此尚未被推薦納入常規(guī)診斷流程中[11]。

6 脫敏治療

NSAIDs引起超敏反應(yīng)，但必須使用此類(lèi)藥物，且無(wú)可替代藥物的情況下可酌情考慮進(jìn)行脫敏治療，通常是針對(duì)心血管疾病患者需每日應(yīng)用阿司匹林，或風(fēng)濕性疾病患者需每日應(yīng)用NSAIDs治療者。但阿司匹林脫敏治療僅適用于超敏反應(yīng)為NERD及NIUA型患者。對(duì)于NECD患者脫敏治療的有效性仍存在爭(zhēng)議[27-28]，Simon等[29]報(bào)道對(duì)25例NECD患者進(jìn)行脫敏治療均失敗，患者蕁麻疹在脫敏治療過(guò)程中明顯加重，抗組胺藥物藥物治療無(wú)效，需要口服激素方能控制。僅有散在病例報(bào)道NECD患者脫敏治療成功[30]。對(duì)于遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，如多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等，禁忌再給予患者誘發(fā)反應(yīng)的藥物，應(yīng)禁止任何形式的再暴露，包括激發(fā)試驗(yàn)和脫敏治療。在脫敏前，哮喘患者FEV1應(yīng)大于70%預(yù)計(jì)值方能進(jìn)行。成功脫敏后，患者必須堅(jiān)持每日服用NSAIDs，以維持脫敏狀態(tài)。

表6 阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn)[23]Table 6 Inhalation aspirinchallenge

每一步驟間隔30 min

此外，有研究結(jié)果顯示阿司匹林脫敏治療后，持續(xù)每日使用阿司匹林300～1 300 mg可緩解阿司匹林三聯(lián)征患者鼻部及肺部癥狀，減少口服激素劑量，并可預(yù)防鼻息肉復(fù)發(fā)[31-34]，因此脫敏治療是阿司匹林三聯(lián)征的治療方案之一。

綜上所述，對(duì)于NSAIDs類(lèi)藥物超敏反應(yīng)的患者，應(yīng)根據(jù)病史選擇適當(dāng)?shù)脑\斷方法，除了明確致敏藥物臨床禁用外，還應(yīng)明確哪些藥物可能有交叉反應(yīng)亦需禁用，哪些藥物無(wú)交叉反應(yīng)，可作為替代治療用藥(相關(guān)內(nèi)容總結(jié)見(jiàn)表7，圖1)。必要時(shí)，針對(duì)部分亞型患者可進(jìn)行脫敏治療。

表7 NSAIDs遲發(fā)型超敏反應(yīng)診斷方法的選擇[11]Table 7 Diagnostic methods for delayed hypersensitivity reaction of NSAIDs

Y：可行該檢測(cè)，N：不能行該檢測(cè)

圖1NSAIDs速發(fā)型超敏反應(yīng)診斷流程

Fig1Diagnostic procedure of immediate hypersensitivity reaction of NSAIDs

NERD:NSAIDs加重呼吸道疾病; NECD:NSAIDs加重皮膚疾病; NIUA: NSAIDs誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫; SNIUAA:單一NSAID誘發(fā)蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng); SNIDR:單一NSAID誘發(fā)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)

(本圖改編自參考文獻(xiàn)11)