鄧 珊，劉 瑜，邢一達(dá)，王紅江，孔曉丹

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一復(fù)雜的自身免疫性疾病，其潛在的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為由于機(jī)體免疫耐受打破，B細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量自身抗體，免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致組織損傷[1]。SLE患者免疫系統(tǒng)失衡，以Th2型免疫反應(yīng)為主要表現(xiàn)，產(chǎn)生IL-4，IL-5和IL-10，這點(diǎn)同過敏性疾病的細(xì)胞因子譜相似[2]。

SLE患者B細(xì)胞多克隆活化可以產(chǎn)生自身抗體，這些免疫球蛋白主要以IgG和IgM為主，一定情況下也會(huì)產(chǎn)生IgE及其免疫復(fù)合物[3]。以往認(rèn)為，IgE在宿主針對(duì)寄生蟲感染以及過敏性疾病中發(fā)揮重要作用。近來研究表明，IgE也是免疫失衡的重要標(biāo)志[2]。作為同樣由于免疫失衡導(dǎo)致的疾病SLE，IgE在SLE患者中的研究較少。目前針對(duì)IgE在SLE發(fā)病中作用，以及SLE患者IgE水平和過敏性疾病之間的關(guān)系還有爭(zhēng)論。本研究目的是評(píng)估SLE患者血清總IgE水平，并探討其與SLE患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究入組的182例SLE患者均滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組本研究時(shí)患有細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲感染。入組時(shí)，每個(gè)患者進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，并進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血沉、尿常規(guī)、補(bǔ)體、抗ds-DNA、ANA和抗ENA譜等。評(píng)估SLE患者臨床癥狀和組織受累情況，包括皮膚黏膜、血液系統(tǒng)、腎臟、骨骼肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，采用SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)2000(SLE disease activity index 2000, SLEDAI 2K)評(píng)估疾病活動(dòng)度[5]。SLEDAI 2K≥4分認(rèn)為疾病活動(dòng)。所有患者均接受激素治療，126例患者接受以下至少一種免疫抑制劑治療：靜脈環(huán)磷酰胺、口服甲氨蝶呤、來氟米特或麥考酚酸酯。所有SLE患者經(jīng)過敏?？漆t(yī)生評(píng)估有無以下過敏性疾?。禾貞?yīng)性皮炎、急性/慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎、哮喘和食物、藥物過敏反應(yīng)。58例過敏性疾病患者和124例健康受試者分別作為對(duì)照組。本研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用免疫散射比濁法檢測(cè)入組人群血清IgE、IgA、IgM和IgG濃度(西門子醫(yī)學(xué)診斷公司)。SLE患者進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白、血清補(bǔ)體C3、C4、ANA、抗ENA譜和抗ds-DNA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)性變量采用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行分析。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

182例SLE患者入組時(shí)平均年齡為(39.9±14.3)歲，其中159例(87.4%)為女性。入組時(shí)平均病程(7.8±6.6)年。182例SLE患者臨床和人口學(xué)特征見表1。

表1 182例SLE患者人口學(xué)和臨床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of 182 patients with systemic lupus erythematosus

比較SLE患者、健康對(duì)照和過敏患者三組人群總IgE水平。SLE患者總IgE水平(中位數(shù)44.2 U/ml，范圍1.82～2 630 U/ml)高于健康對(duì)照者(中位數(shù)35.65 U/ml，范圍4.66～1 130 U/ml，P=0.028)，但低于過敏疾病患者(中位數(shù)350.6 U/ml，范圍72.16～2 851 U/ml，P<0.001)(圖1)。SLE患者中，活動(dòng)期患者IgE水平(中位數(shù)208 U/ml，范圍8.18～2 510 U/ml)顯著高于靜止期患者(中位數(shù)26.5 U/ml，范圍1.82～2 630 U/ml，P<0.001)(圖2)。且SLE患者IgE水平與疾病活動(dòng)度SLEDAI 2K存在正相關(guān)性(r=0.51,P<0.001)。IgE水平與ds-DNA滴度、免疫球蛋白IgG、IgA水平相關(guān)(r分別為0.193，0.226和0.192,P<0.01)，而IgE與IgM水平無相關(guān)性(P>0.05)。

117例SLE患者存在低補(bǔ)體C3血癥，其中46例SLE患者C3明顯降低(C3<0.6 g/L)。補(bǔ)體C3明顯降低的SLE患者IgE水平(中位數(shù)133.5 U/ml，范圍8.18～2 510 U/ml)顯著高于C3正常(中位數(shù)38.8 U/ml，范圍4.66～1 250 U/ml，P<0.001)和C3輕度降低的SLE患者(中位數(shù)25.8 U/ml，范圍1.82～2 630 U/ml，P<0.001)(圖3)。

182例SLE患者中61例(39.5%)出現(xiàn)腎臟受累。合并狼瘡腎炎的SLE患者總IgE水平波動(dòng)于4.66～2 510 U/ml(中位數(shù)49.3 U/ml)，與無腎臟受累的SLE患者IgE水平(中位數(shù)38.9 U/ml，范圍1.82～2 630 U/ml，P=0.079)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。32例SLE患者(17.6%)患有過敏性疾病，其中2例患有特應(yīng)性皮炎，16例患有過敏性鼻炎和/或哮喘，14例患有皮膚過敏癥狀?；加羞^敏性疾病的SLE患者，其總IgE水平波動(dòng)于1.82～2 630 U/ml(中位數(shù)72.3 U/ml)；不合并過敏性疾病的SLE 患者IgE水平為4.66～2 510 U/ml(中位數(shù)59.1 U/ml)，兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SLE患者IgE水平大于100 U/ml 62例(34.1%)，其IgE平均水平為101～2 630 U/ml。在62例高IgE水平(IgE > 100 U/ml)的SLE患者中，15例(24.2%)患有過敏性疾病。IgE水平與患者是否存在過敏性疾病和腎臟受累無關(guān)(P>0.05)(表2)。

圖 1 健康對(duì)照者(n=124)、SLE患者(n=182)和過敏性疾病患者(n=58)總IgE水平比較Fig 1 Total IgE levels in groups of healthy donors (n=124), SLE patients (n=182), and allergic patients (n=58) *P<0.05，**P<0.001

圖 2 活動(dòng)期SLE患者(n=124)和靜止期SLE患者(n=58)總IgE水平比較Fig 2 Total IgE levels in SLE patients with active disease (n=124) and quiescent disease (n=58) *P<0.001

圖 3 補(bǔ)體C3正常(C3≥0.9 g/L, n=65)、輕度降低(0.6 g/L≤C3<0.9 g/L, n=71)和明顯降低(C3<0.6 g/L, n=46)SLE患者總IgE水平比較Fig 3 Total IgE levels in SLE patients with normal C3 (C3≥0.9 g/L, n=65), mild decrease (0.6 g/L≤C3<0.9 g/L, n=71) and significant decrease (C3<0.6 g/L, n=46) *P<0.001

3 討論

以往已有一些關(guān)于過敏性疾病和IgE在SLE患者中的研究報(bào)道，但結(jié)果一直有爭(zhēng)論[6-7]。本研究表明SLE患者血清IgE水平升高，但I(xiàn)gE水平升高與是否合并過敏性疾病無關(guān)。SLE發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，免疫耐受失衡導(dǎo)致Th2型免疫反應(yīng)，B淋巴細(xì)胞多克隆活化，同時(shí)伴有大量自身抗體生成，其中包括IgE。以往研究認(rèn)為，以生成IL-4、IL-5、IL-10和IgE為特征的Th2型免疫反應(yīng)主要出現(xiàn)在過敏性疾病中。IgE水平升高，自身免疫性疾病和炎癥性疾病通常被認(rèn)為與適應(yīng)性免疫應(yīng)答過度活化相關(guān)。然而，近來文獻(xiàn)報(bào)道，在部分T細(xì)胞缺陷患者中IgE水平升高，過敏及自身免疫性疾病癥狀較常見[2]。動(dòng)物模型研究也顯示，IgE升高經(jīng)常伴隨不同程度的T細(xì)胞免疫缺陷所導(dǎo)致的自身免疫性疾病。以上研究表明，當(dāng)效應(yīng)T細(xì)胞中的免疫原性和耐受信號(hào)失衡，IgE水平升高。提示IgE水平升高可以作為機(jī)體免疫失衡的標(biāo)志。

表2 182例SLE 患者根據(jù)臨床特征和疾病活動(dòng)度不同分組后的IgE水平Table 2 Total IgE serum concentrations in 182 patients with systemic lupus erythematosus according to clinical features and disease activity(U/ml)

IgE生成受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞和細(xì)胞因子調(diào)控，但其在自身免疫性疾病中的作用還不清楚[8]。一些學(xué)者認(rèn)為IgE與結(jié)締組織病發(fā)病無關(guān)，而另一些學(xué)者則認(rèn)為IgE在結(jié)締組織病中有重要作用[9-11]。后者認(rèn)為，IgE通過促使嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放血管活性介質(zhì)，增加血管通透性，從而有利于循環(huán)免疫復(fù)合物在組織沉積，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致組織損傷[12]。本研究也顯示，補(bǔ)體C3明顯降低的SLE患者體內(nèi)IgE水平顯著升高。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，IgE缺失導(dǎo)致狼瘡易感小鼠的狼瘡樣癥狀減輕，表明IgE在SLE免疫發(fā)病中有作用[13]。此外，在狼瘡腎炎患者腎臟組織中也發(fā)現(xiàn)IgE免疫復(fù)合物沉積，提示IgE在SLE腎臟病變中有重要作用[14-15]。

SLE患者IgE水平升高的發(fā)現(xiàn)促使了人們對(duì)其進(jìn)一步的研究。這些研究表明，至少存在一部分自身反應(yīng)性IgE，直接或間接與核酸結(jié)合[16]。一項(xiàng)來自法國(guó)和美國(guó)的SLE隊(duì)列研究顯示，SLE患者體內(nèi)至少存在7種針對(duì)自身抗原的自身反應(yīng)性IgE[10]。包括針對(duì)ANA和ds-DNA抗體的IgE抗體，其中抗ds-DNA的IgE抗體滴度與抗ds-DNA的IgG抗體明顯相關(guān)[17]。近來研究還發(fā)現(xiàn)，抗ds-DNA的IgE抗體水平與SLE疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，其在SLE致病機(jī)制中的作用可能是獨(dú)立于抗ds-DNA的IgG抗體而存在，因此可作為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)[10,15]。Pan等[18]發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)針對(duì)多種自身抗原的IgE抗體水平升高，同時(shí)循環(huán)嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量明顯減少，提示存在IgE依賴的嗜堿性粒細(xì)胞的活化。同時(shí)高比例的嗜堿性粒細(xì)胞活化與SLE疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，但其在SLE發(fā)病中的作用還不清楚。Henault等[15]報(bào)道，SLE患者的抗ds-DNA IgE抗體形成的免疫復(fù)合物可以活化漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，促使其產(chǎn)生大量的IFN-α，而IFN-α已明確在SLE的免疫發(fā)病中有重要致病作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期SLE患者IgE水平高于靜止期患者，同時(shí)IgE水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)。這與以往的一些研究結(jié)果[7,17,19]一致，進(jìn)一步提示IgE在SLE發(fā)病，尤其在疾病活動(dòng)期發(fā)揮作用。由于影響IgE產(chǎn)生的因素很多，且本研究中IgE與疾病活動(dòng)度之間的相關(guān)性不是很強(qiáng)，提示IgE并不能作為評(píng)估SLE疾病活動(dòng)的可靠指標(biāo)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)IgE水平與IgG、IgA和抗ds-DNA水平相關(guān)，進(jìn)一步支持IgE升高可作為機(jī)體免疫失衡標(biāo)志的觀點(diǎn)。

本研究表明SLE患者發(fā)生過敏性疾病比例并不高于普通人群，其IgE水平升高與是否合并過敏性疾病無關(guān)。本研究結(jié)果與近來文獻(xiàn)報(bào)道SLE并不增加過敏性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20-21]一致。盡管如此，也有一些學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為SLE患者發(fā)生過敏性疾病比例增加[22]。

由于所入組SLE患者均在應(yīng)用激素治療，過敏反應(yīng)發(fā)生率不高不除外與該藥物的應(yīng)用相關(guān)。因?yàn)椋瞧べ|(zhì)激素可以提高IL-10基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而降低IL-4和IL-5的表達(dá)[23]。此外，本研究中IgE水平波動(dòng)較大，這可能與環(huán)境因素不同及個(gè)體差異有關(guān)，如接觸過敏原及年齡、性別不同。

綜上，雖然影響IgE產(chǎn)生的因素很多，但本研究發(fā)現(xiàn)SLE患者血清IgE水平升高，且IgE水平與SLE疾病活動(dòng)度相關(guān)。SLE患者IgE水平升高與是否合并過敏無關(guān)。研究表明IgE在SLE發(fā)病，尤其在疾病活動(dòng)期發(fā)揮作用，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。