眭瑞卿 朱超林

摘要：“籃子試驗(yàn)”（basket trial）及“雨傘試驗(yàn)”（umbrella trial）是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療框架下開展的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)，蘊(yùn)含中醫(yī)辨證論治的精神實(shí)質(zhì)——“同病異治”和“異病同治”，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性。證候及基因是中西醫(yī)辨治疾病的不同途徑，有異曲同工、殊途同歸之妙。本文提出將證候與基因的內(nèi)在聯(lián)系具體化，有助于進(jìn)一步挖掘中醫(yī)腫瘤辨證論治與腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療間的深層聯(lián)系，使中醫(yī)藥更好地服務(wù)于臨床，同時(shí)為中醫(yī)辨證論治科學(xué)性提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：籃子試驗(yàn);雨傘試驗(yàn);辨證論治;腫瘤;證候;基因

中圖分類號：R2-05??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）04-0001-04

2016年，我國將基因組學(xué)發(fā)展列入“十三五”規(guī)劃，在科技部發(fā)布的國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”被列為2016年優(yōu)先啟動的重點(diǎn)專項(xiàng)之一，并正式進(jìn)入實(shí)施階段^[1]。精準(zhǔn)醫(yī)療是指與患者分子生物病理學(xué)特征相匹配的個(gè)體化診斷和治療策略，而個(gè)體化診療是其實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)?！熬珳?zhǔn)醫(yī)療”這一理念在

中醫(yī)臨床實(shí)踐中已有體現(xiàn)，辨證論治、三因制宜等臨證治療原則均反映了腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療“個(gè)體化”思想。茲就腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療背景下正在開展的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)，探討新時(shí)期中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性。

1? 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療及創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)

腫瘤是一復(fù)雜和多樣性疾病，在分子遺傳上具有很大異質(zhì)性，即使相同病理類型的癌癥患者，可能對抗癌藥物反應(yīng)迥異，因此，腫瘤學(xué)科是實(shí)施和加強(qiáng)精準(zhǔn)醫(yī)療的最佳選擇領(lǐng)域之一。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療就是通過檢測癌癥患者的基因信息，利用DNA測序技術(shù)確認(rèn)導(dǎo)致患者患病的基因或受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因以診斷或治療患者的疾病^[2-4]，主要著重于癌癥的預(yù)防、診斷及治療（即分子靶向治療）。分子靶向治療的基本原則是“辨靶論治”，即選擇與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)或其他生物學(xué)行為密切相關(guān)的基因、分子、受體作為治療靶點(diǎn)，用特異性小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷或抑制其生理功能。對腫瘤細(xì)胞起到“調(diào)控”或“穩(wěn)定”的作用，逐步糾正腫瘤破壞的機(jī)體微環(huán)境，抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。

隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展及對靶基因認(rèn)識的不斷深入，研究人員開始探索是否可以按靶基因劃分腫瘤類別以便于進(jìn)行靶向治療，即具有相同靶基因的不同的腫瘤能否采用相同或相似的靶向治療方案。為此，目前國內(nèi)外均已開展多項(xiàng)創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)。美國癌癥研究學(xué)會（American Association for Cancer Research，AACR）在2014年的癌癥進(jìn)展方面特別指出，針對精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)可分成兩大類：一類稱為籃子試驗(yàn)（basket trial），一類稱為雨傘試驗(yàn)（umbrella trial）^[5]。前者本質(zhì)就是一種藥物治療不同腫瘤，具體而言，即某種靶點(diǎn)明確的藥物就是一個(gè)籃子，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)一個(gè)籃子里進(jìn)行研究就是籃子試驗(yàn);后者則是在同時(shí)檢測不同的靶點(diǎn)，并根據(jù)靶基因檢測結(jié)果分配不同的靶向藥物進(jìn)行個(gè)體化治療，檢測單一類型腫瘤中不同藥物對不同突變的影響?；@子試驗(yàn)及雨傘試驗(yàn)只是形象比喻，其實(shí)質(zhì)是將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念融入臨床實(shí)踐中，根據(jù)基因分型制定相應(yīng)的治療策略，以提高腫瘤患者總生存期及生活質(zhì)量。

2? 中醫(yī)辨證論治特色

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的特色與精華，是認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，也是中醫(yī)的基本特點(diǎn)之一。辨證論治體系是在確立針對特殊疾病所用辨證方法的基礎(chǔ)上配以相應(yīng)的治法與方藥而形成，即首先通過臨床望、聞、問、切合參認(rèn)識疾病，從而把握疾病發(fā)生發(fā)展過程中證候的變化，并根據(jù)證候確定相應(yīng)的治則、治法及方藥，通過辨證而達(dá)到治病的目的。辨證是決定治療的前提和依據(jù)，論治則是治療疾病的手段和方法。無論疾病病種是否明確，辨證論治都能根據(jù)具體病情進(jìn)行靈活處理。辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病的基本原則，其精髓是“同病異治”和“異病同治”，是針對疾病發(fā)展過程中不同矛盾用不同方法去解決的原則。所謂“同病異治”，即指同一種病在不同階段出現(xiàn)不同的證，并據(jù)此采取不同的治法。“異病同治”，是指不同的疾病在其發(fā)展變化的過程中具有同一病因、同一病性、同一病機(jī)或同一證候，可采用相同的治法。證（證候）是致病因素與機(jī)體相互作用的綜合反應(yīng)狀態(tài)，是對人體疾病過程中某一階段的病因、病位、病性、病勢以及治療反應(yīng)等病理生理狀態(tài)的高度概括，反映了疾病變化的個(gè)體性、階段性、動態(tài)性和方向性?！白C（證候）”是“同病異治”及“異病同治”的物質(zhì)基礎(chǔ)，是理、法、方、藥一脈相承的橋梁和關(guān)鍵。

3? 創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)與中醫(yī)辨證論治的共性

近代以來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)在發(fā)展過程中不斷自我修正、互相學(xué)習(xí)，有著異曲同工之妙、殊途同歸之效。腫瘤學(xué)科是精準(zhǔn)醫(yī)療的前沿陣地，靶向治療作為重要的治療手段，深刻體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤個(gè)體化治療的理念。辨證論治則是基于“證”的個(gè)體化治療，“證”是理、法、方、藥一脈相承的橋梁和關(guān)鍵。精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)——“籃子試驗(yàn)”及“雨傘試驗(yàn)”，其基礎(chǔ)是基因分型表達(dá)的異同，而基因是不同腫瘤診治時(shí)內(nèi)在本質(zhì)的聯(lián)系，與中醫(yī)“同病異治”“異病同治”的核心“證”有相似之處，這從基因?qū)用嫔险f明了中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性^[6]。

3.1? “異病同治”與“籃子試驗(yàn)”

中醫(yī)辨證論治腫瘤充分實(shí)踐了“異病同治”的理念，不同的腫瘤，只要辨證分型相同，就可用相同的方藥治療，所謂“證同治亦同”，這與西醫(yī)腫瘤個(gè)體化治療中的“靶點(diǎn)相同治亦同”高度相似，在目前靶向治療中已有體現(xiàn)。如曲妥珠單抗是針對抗人表皮生長因子受體2（HER2）陽性進(jìn)行乳腺癌治療的藥物，對HER2陽性的乳腺癌有較好的臨床療效。隨著對HER2基因研究的不斷深入，曲妥珠單抗還可顯著延長HER2陽性晚期胃癌患者的生存期，抑制HER2通路已成為HER2陽性晚期胃癌一線治療的基礎(chǔ)策略。隨機(jī)、前瞻性Ⅲ期多中心的臨床研究（ToGA 研究）奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌一線治療中的基礎(chǔ)地位^[7-8]。又如，伊馬替尼在治療慢性髓性白血病和表達(dá)CD117的胃腸道間質(zhì)瘤2種截然不同的腫瘤中都有突出療效，就是基于其可抑制這2種腫瘤Abl致癌基因。而“籃子試驗(yàn)”正是研究存在相同作用靶點(diǎn)的不同腫瘤使用相同的靶向藥物治療所能取得的療效，其對經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)多線治療后無法控制、病情繼續(xù)發(fā)展的難治性腫瘤的治療有重要意義。

一項(xiàng)Ⅱ期BRAFV600“籃子試驗(yàn)”已于2015年完成，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的Hyman等^[9]用治療黑色素瘤的藥物維羅非尼治療了122例帶有BRAFV600突變陽性的其他癌種患者，其中19例非小細(xì)胞肺癌患者中有8例（42%，95%CI 20-67）部分應(yīng)答，中位無進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，66%的患者達(dá)到初步12個(gè)月的總生存時(shí)間;在非朗格罕組織細(xì)胞增多癥或朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥的隊(duì)列中反應(yīng)率為43%，中位治療持續(xù)時(shí)間為5.9個(gè)月，治療期間無患者發(fā)生疾病進(jìn)展，在其他腫瘤中亦有應(yīng)答。美國國家癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）于2015年8月開始了一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模籃子試驗(yàn)——NCI-MATCH（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02465060），即“根據(jù)分子分析來進(jìn)行治療決策”，該項(xiàng)目計(jì)劃招募6000例，已擴(kuò)展至30組根據(jù)不同基因突變類型分類的試驗(yàn)，其中包括EGFR、Her-2、MET、ROS1、BRAF等基因突變類型，涉及包括阿法替尼、克唑替尼等在內(nèi)的21種靶向藥物。NCI-MACTH試驗(yàn)的受試對象是18歲以上且不再對標(biāo)準(zhǔn)治療作出反應(yīng)（或從未作出反應(yīng)）并進(jìn)展的晚期實(shí)體腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤患者。該試驗(yàn)對每位受試者進(jìn)行組織活檢及基因檢測，具有相同基因突變類型的受試者將被分入同一組并接受相同靶向藥物或免疫藥物的治療，每組試驗(yàn)都包含腫瘤來源各異的患者^[10]。目前該項(xiàng)目仍在進(jìn)行中，試驗(yàn)結(jié)果將有助于了解該治療策略的可靠性。此外，My Pathway（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02091141）、ASCO-TAPUR（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02693535）等“籃子試驗(yàn)”同樣在積極展開。究其本質(zhì)，雖然腫瘤來源不同，但因其分子生物學(xué)機(jī)制相同，故可采用相同方法治療，即“靶點(diǎn)相同治亦同”?！盎@子試驗(yàn)”充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治觀念中的“異病同治”。

3.2? “同病異治”與“雨傘試驗(yàn)”

中醫(yī)治療患有相同腫瘤的患者，根據(jù)其辨證分型不同，可以有針對性地根據(jù)患者在疾病發(fā)展或治療過程中所處的階段及證候選用不同的治法及方藥進(jìn)行治療。以肺腺癌為例，目前辨證分型以氣滯血瘀、陰虛內(nèi)熱、陰虛痰熱、氣虛血瘀、氣陰兩虛為主^[11]，中醫(yī)臨床根據(jù)其證型的不同給予不同的治法。“雨傘試驗(yàn)”則是對病理類型相同但具有不同基因突變的腫瘤，根據(jù)不同的靶基因而分配不同的精準(zhǔn)靶藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。美國NCI發(fā)起的MASTER試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02154490）就是一項(xiàng)“雨傘試驗(yàn)”，其計(jì)劃篩選10 000例復(fù)發(fā)Ⅳ期鱗狀細(xì)胞肺癌患者，將其按照不同的生物標(biāo)志物分為4組，分別給予針對這4種生物標(biāo)志物的靶向藥物進(jìn)行治療^[5]。我國亦啟動了CLUSTER臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02276027），這是一項(xiàng)開放性多臂晚期非小細(xì)胞肺癌的雨傘試驗(yàn)，根據(jù)基因檢測結(jié)果，將受試者分為4組，即PIK3CA、c-MET、ALK or ROS1及KRAS、NRAS or BRAF，分別給予BYL719、INC280、LDK378及MEK162進(jìn)行靶向治療并觀察療效。可見，“雨傘試驗(yàn)”根據(jù)基因分型選擇相應(yīng)的靶向藥物治療的嘗試與中醫(yī)“同病異治”理念不謀而合。

精準(zhǔn)醫(yī)療及中醫(yī)辨證論治均強(qiáng)調(diào)個(gè)性化醫(yī)療，其基本規(guī)律是“異病同治”及“同病異治”，是精準(zhǔn)醫(yī)療和中醫(yī)辨證論治理念上的互通。基于這樣的指導(dǎo)思想開展臨床工作，有助于深刻認(rèn)識疾病和治療疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性。

4? 展望

中醫(yī)藥在長期的發(fā)展中展現(xiàn)了生生不息的生命力，其核心診療手段——辨證論治中所蘊(yùn)含的個(gè)體化醫(yī)療理念是超前且充滿活力的。精準(zhǔn)醫(yī)療是近年來新興的一種新型醫(yī)療模式，打破同質(zhì)化診療的壁壘，以人為本地制定個(gè)體化治療策略乃大勢所趨?；蚪M時(shí)代的到來，讓創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)落地生根，全面開花，這是全人類劃時(shí)代的嘗試，對精準(zhǔn)治療藥物的研發(fā)應(yīng)用和臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展具有重要意義。孕育中醫(yī)辨證論治與精準(zhǔn)醫(yī)療的土壤雖然各異，但溯本追源，仍存在內(nèi)在本質(zhì)的強(qiáng)有力聯(lián)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)，必形諸外”，呈現(xiàn)中醫(yī)證候的患者機(jī)體內(nèi)必定有引發(fā)該證一系列癥狀和體征的物質(zhì)基礎(chǔ)，故證本質(zhì)的研究歸根結(jié)底也是探尋物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。近年來從基因調(diào)控及其相關(guān)產(chǎn)物的角度對中醫(yī)辨證論治進(jìn)行研究，有可能從根本上揭示中醫(yī)辨證的奧秘和證的實(shí)質(zhì)。精準(zhǔn)醫(yī)療則依托于基因測序技術(shù)，從基因?qū)用嬖\斷和治療疾病。

事本一體，道分雙途。證候與基因是中西醫(yī)辨治疾病的不同途徑，未來可基于“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”，探討基因與證候的內(nèi)在聯(lián)系，使之具體化、客觀化，研究與基因突變相宜的中藥復(fù)方，從而指導(dǎo)中醫(yī)臨床治療。中西醫(yī)學(xué)乃是世界醫(yī)學(xué)的“雙璧”，終將互融互通，互根互用，為患者提供更高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》編輯部.2017年國家啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（1）：7-16.

[2] 邵小鈞，席慶.精準(zhǔn)醫(yī)療——腫瘤診治的新模式[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2016，24（4）：675-677.

[3] KRETZLER M， SEDOR J R. Introduction：Precision medicine for glomerulardisease：The road forward[J]. Semin Nephrol，2015，35（3）：209-211.

[4] KLAUSCHEN F， ANDREEFF M， KEILHOLZ U， et al. The combinatorial complexity of cancer precision medicine[J]. Oncoscience，2014， 1（7）：504-509.

[5] 吳一龍.精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)：走向未來的路[J].循證醫(yī)學(xué)，2015， 15（1）：1-2.

[6] 梅志剛，譚凌菁.從辨證論治看中醫(yī)在我國精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃中的作為[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（10）：3887-3890.

[7] 俞悅，周愛萍，曾益新.HER2陽性胃癌的治療研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2017，44（2）：59-63.

[8] 王紹鈞，王銳，朱冬波.實(shí)體瘤靶向藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥房， 2017，28（8）：1149-1152.

[9] HYMAN D M， PUZANOV I， SUBBIAH V， et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations[J]. New England Journal of Medicine，2015，373（8）：726-736.

[10] National Cancer Institute. Targeted therapy directed by genetic testing in treating patients with advanced refractory solid tumors， lymphomas， or multiple myeloma （The MATCH Screening Trial）[EB/OL].（2015-06-08）[2017-07-17].https：//www.clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02465060？cond=NCT02465060&rank=1.html.

[11] 陸兵.Ⅳ期肺腺癌初治患者的中醫(yī)證型及臨床特點(diǎn)分析[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

（收稿日期：2017-10-11）

（修回日期：2018-11-21;編輯：梅智勝）