夏天衛(wèi) 周國(guó)威 姚晨 張超 沈計(jì)榮

摘要：石斛治痹功用古而有之，然金元以后歷代醫(yī)家多用其滋陰清熱之效，而目前中藥材市場(chǎng)石斛品種繁多、良莠不齊，導(dǎo)致現(xiàn)今醫(yī)家對(duì)石斛治痹之效很是忽略。本文以時(shí)間為經(jīng)、著作為緯，梳理古今醫(yī)家對(duì)石斛治痹作用的認(rèn)識(shí)及演變，闡述其藥理作用（抗氧化與抗衰老、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等）與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，分析存在的問題及原因，以重彰石斛治痹之功。

關(guān)鍵詞：石斛;痹證;藥理;臨床;綜述

中圖分類號(hào)：R285? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）04-0136-05

痹證是因經(jīng)絡(luò)痹阻，肢體筋骨、肌肉、關(guān)節(jié)等多處發(fā)生疼痛、重著、酸楚、麻木，或關(guān)節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大、變形等為主要表現(xiàn)的一類疾病[1]。相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎（OA）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等病。OA在中老年人群的發(fā)病率達(dá)40%～80%，致殘率大于50%[2]。RA以30～50歲為發(fā)病高峰，我國(guó)患病率約為0.42%[3]。目前痹證患者眾多，耗費(fèi)醫(yī)療資源巨大，全球10%的醫(yī)療行為與OA相關(guān)[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其尚無有效的根治手段，藥物治療不良反應(yīng)較大，部分藥物甚至具有依賴性[4-5]，而運(yùn)用中醫(yī)藥治療痹證具有一定的優(yōu)勢(shì)。

石斛又稱金釵、杜蘭、林蘭、千年潤(rùn)，為蘭科植物鼓槌石斛、流蘇石斛、金釵石斛或其多種同屬植物的莖[6]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[7]即載石斛有治痹之效，諸多后世文獻(xiàn)亦可窺其蹤。然迨至今日，諸多臨床工作者對(duì)石斛的認(rèn)識(shí)基本停留在滋養(yǎng)脾胃、滋陰清熱、明目除障等補(bǔ)益功效上，常忽視其除痹之用。趙延紅[8]對(duì)《神農(nóng)本草經(jīng)》77味治療痹證的藥物統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)下少有選用石斛治痹的醫(yī)家。不少學(xué)者對(duì)此很是扼腕[8-9]?，F(xiàn)綜述古人對(duì)石斛除痹的認(rèn)知演變與現(xiàn)代藥理的研究成果，并分析相關(guān)問題，以期重彰石斛除痹之功。

1? 古代醫(yī)家對(duì)石斛治痹作用的認(rèn)識(shí)及演變

1.1? 漢唐及之前，石斛“最以補(bǔ)虛，療腳膝”

石斛首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，記石斛可“補(bǔ)五臟虛勞羸瘦，強(qiáng)陰”，“主治傷中，除痹”。《名醫(yī)別錄》[10]補(bǔ)充石斛亦可“平胃氣，長(zhǎng)肌肉，逐皮膚，瀉熱疿氣，腳膝疼痛冷瘦弱”。陶弘景則綜其二者，于《本草經(jīng)集注》[11]歸納為“世方最以補(bǔ)虛，療腳膝”?？梢姡?dāng)時(shí)醫(yī)家多用石斛補(bǔ)五臟虛損、療腰膝等處痹證。漢唐及之前的方劑中亦可推見此認(rèn)識(shí)。東晉葛洪《肘后備急方》[12]用孔公孽二斤、石斛五兩治療風(fēng)毒腳弱痹滿上氣。苗婷婷[13]分析唐朝三大方劑學(xué)著作（《千金方》《千金翼方》《外臺(tái)秘要》）中石斛方的用法時(shí)發(fā)現(xiàn)，16首石斛方中治療虛損及腰腳膝痹證者達(dá)13首，其中治療虛勞9首、腰腳膝痹證4首。

1.2? 兩宋、金元時(shí)期，補(bǔ)虛療痹為圭臬，繼承之中見發(fā)展

兩宋、金元時(shí)期，隨著科技文化的發(fā)展，本草學(xué)、方劑學(xué)著作涌現(xiàn)。然當(dāng)時(shí)醫(yī)家對(duì)石斛的應(yīng)用仍以《本經(jīng)》《名醫(yī)別錄》等漢唐前經(jīng)典著作為圭臬，如《日華子本草》[14]記石斛可“治虛損劣弱，壯筋骨，暖水臟，輕身益智，平胃氣，逐虛邪”。石斛的作用機(jī)理理論亦得到了發(fā)展，如朱丹溪言“石斛君壯腎”，李東垣論“石斛平胃氣而補(bǔ)腎虛，更醫(yī)腳弱。金釵石斛，解使元陽壯，腰疼膝痛并皆驅(qū)”，均認(rèn)為石斛可壯腎療痹。繼承中亦有突破，如寇宗奭[15]《本草衍義》補(bǔ)充到“真石斛，治胃中虛熱有功”?！妒?jì)總錄》[16]記載了石斛五官科的應(yīng)用，至金元時(shí)期，隨著石斛夜光丸等著名眼科方劑的涌現(xiàn)，明目除障漸成為石斛的重要功用。

1.3? 明以后，石斛治痹之功解釋多元，但漸退出主流

明代中醫(yī)藥學(xué)進(jìn)一步發(fā)展，“理法方藥”被更多地論及，石斛治痹功用得到了多元解釋。倪朱謨[17]取類比象，觀石斛“不藉水土（王紹先稿），緣石而生，色黃味澀，叢生盤結(jié)，亦若筋膜之聚絡(luò)骨節(jié)也”，解其可“壯筋骨，健腳膝，厚腸胃，主傷中疲弱，五臟虛損，內(nèi)絕不足，肌肉羸瘦諸證”之緣由?？娤Ｓ篬18]從“經(jīng)”入手，認(rèn)為“石斛稟土中沖陽之氣……氣薄味厚，陽中陰也。入足陽明，足少陰，亦入手少陰……主除痹逐肌膚邪熱痱氣，腳膝疼冷痹弱者，兼能除脾胃二經(jīng)之濕故也”，認(rèn)為其可在補(bǔ)虛之外，除脾胃二經(jīng)之濕以治痹證。但是，當(dāng)時(shí)醫(yī)家更多關(guān)注石斛滋陰退虛熱之功，代表者如張景岳，其著作《景岳全書》[19]多選石斛治療火熱諸病，方如抽薪飲、安胃飲等，再李中梓《本草征要》[20]強(qiáng)調(diào)“石斛清胃生肌，逐皮膚虛熱”。此外，石斛的應(yīng)用范圍也得到了進(jìn)一步擴(kuò)展，李時(shí)珍《本草綱目》[21]錄石斛有解毒癰疽之功效，可治“癰疽排膿內(nèi)塞”，啟示后人將石斛運(yùn)用至外科中，顧步湯[22]、四神煎等均以石斛為主藥?？梢姡乃幮运幚韺W(xué)說不斷豐富，但其療痹之功漸退出主流，其滋陰除熱、解毒排膿的作用更為明代醫(yī)家所重視。

1.4? 清至民國(guó)時(shí)期，療痹機(jī)制研究深入

清代以后，溫病學(xué)派大興，醫(yī)家對(duì)石斛滋陰清熱、養(yǎng)陰生津功效的重視達(dá)到了新的高度。苗婷婷[13]在清朝文獻(xiàn)收錄的53首石斛方中發(fā)現(xiàn)，用于溫病者達(dá)到36%，而唐宋金元時(shí)代用于溫病者卻寥寥無幾。但清朝并不乏深入探究石斛除痹效用的醫(yī)家，譬如不滿當(dāng)時(shí)醫(yī)家“不探其原，只言其治”風(fēng)氣的張志聰及其弟子高世栻，其著作《本草崇原》[23]言石斛為“《本經(jīng)》上品，多主除痹，不曰風(fēng)寒濕，而但曰痹者，乃五臟外合之痹也……故除痹即所以治五臟之虛勞羸瘦，是攻邪之中而有補(bǔ)益之妙用”，認(rèn)為石斛補(bǔ)虛損以治五臟痹，乃攻補(bǔ)兼施之妙藥。注重藥物實(shí)用性的徐大椿《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》[24]論石斛“主傷中，培脾土。除痹，治肉痹……石斛味甘而實(shí)淡，得土味之全，故其功專補(bǔ)脾胃，而又和平不偏也”，強(qiáng)調(diào)其補(bǔ)脾胃以除痹之功。至民國(guó)，溫病學(xué)派的影響未艾，滋陰清熱、養(yǎng)肝明目為石斛應(yīng)用的主要指征。張山雷《本草正義》[25]云：“石斛清熱降氣，專泄肺胃虛火，而味亦不薄。故為益胃強(qiáng)陰之品?！笔a(bǔ)虛療痹之良效漸被時(shí)人所忽略。

2? 石斛治痹的現(xiàn)代研究

2.1? 理論與臨床研究

現(xiàn)代學(xué)者對(duì)石斛痹證治療作用的研究并未停止。風(fēng)偏勝者是為行痹，祛風(fēng)之藥有桂枝、防風(fēng)、秦艽、羌活等。朱良春認(rèn)為風(fēng)藥多燥，易于傷陰耗液，故用風(fēng)藥之時(shí)恒與養(yǎng)血顧陰之品同用。朱氏常以當(dāng)歸為主，伍用生地黃、川石斛養(yǎng)陰生津，以制風(fēng)藥之燥勝[26]。蔡瑋等[27]依據(jù)《本經(jīng)》，提出了“甘寒除痹”的理論，石斛為甘寒除痹的代表藥物，認(rèn)為正虛邪侵、氣血痹阻是痹證形成的重要原因，熱證則為痹證發(fā)展的轉(zhuǎn)歸，誠(chéng)如尤在涇《金匱翼》所言：“臟腑經(jīng)絡(luò)，先有蓄熱，而復(fù)遇風(fēng)寒濕氣客之，熱為寒郁，氣不得通，久之寒亦化熱，則?痹熻然而悶也?！盵28]甘寒藥物可扶正氣、祛邪熱、調(diào)陰陽，以治痹證。

脈絡(luò)寧注射液是據(jù)此理論組方而成的現(xiàn)代中成藥制劑，由石斛、玄參、金銀花、牛膝4味藥組成。30年余來，諸多文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)周圍血管病與關(guān)節(jié)炎有較好的“養(yǎng)陰柔筋、化瘀蠲痹”之效[29-32]。張德雄[33]在用通塞脈片（石斛、牛膝、玄參、金銀花、黨參、黃芪等）治療氣陰兩虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究中亦發(fā)現(xiàn)，相較于鹽酸氨基葡萄糖，通塞脈片可更好緩解和改善膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等癥狀。對(duì)于繼發(fā)干燥綜合征、激素減停及病程較長(zhǎng)的RA患者，以石斛為主藥的四神煎具有減少不良反應(yīng)、提高臨床療效等佳效[34]。

2.2? 實(shí)驗(yàn)研究

RA、OA、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕類疾病在臨床上均有痹證表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)石斛治療痹證的藥理學(xué)機(jī)制體現(xiàn)在抗氧化衰老、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等諸多方面。

2.2.1? 抗氧化與抗衰老

近年來，研究者從石斛中分離出多種抗氧化劑和自由基清除劑[35]。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展涉及多條氧化通路及抗氧化通路，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氮、活性氧會(huì)破壞軟骨細(xì)胞的線粒體DNA功能及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響軟骨細(xì)胞的合成與代謝，終致軟骨細(xì)胞的衰老及凋亡。曹雪原[36]、張四杰等[37]發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛莖、葉、花多糖對(duì)DPPH自由基和羥基自由基均有較高的清除率。Wu等[38]進(jìn)一步證實(shí)，鐵皮石斛多糖可以通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和p53/Bcl-2介導(dǎo)的信號(hào)通路保護(hù)自然衰老小鼠卵巢中的線粒體，減輕卵巢衰老損傷。另外，黃琴等[39]發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛4個(gè)不同極性提取物均具有較強(qiáng)的體外抗氧化活性，且各提取物抗氧化活性與總酚含量和總黃酮含量之間有明顯的相關(guān)性?？梢姡嗵?、黃酮類、酚類等分子化合物是石斛抗氧化作用的關(guān)鍵成分。

2.2.2? 抗炎

炎癥反應(yīng)為諸多風(fēng)濕類疾病主要的局部病理表現(xiàn)，而炎癥與風(fēng)濕類慢性疾病的關(guān)系也是近年研究熱點(diǎn)。Kim等[40]在金釵石斛中發(fā)現(xiàn)多種菲類物質(zhì)，其中，EA（ephemeranthol A）和DO（dehydroorchinol）能通過降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化水平從而發(fā)揮抗炎作用;EA還可在巨噬細(xì)胞中降低NF-κB的活性及抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，從而抑制NO等促炎因子的大量釋放。Lin等[41]在迭鞘石斛D. denneanum Kerr中發(fā)現(xiàn)8種新的菲類衍生物，其中2，5-二羥基-4-甲氧基-菲-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和5-甲氧基-2，4，7，9S-四羥基-9，10-二氫菲通過抑制iNOS的表達(dá)以及p38、MAPK、IκBα的磷酸化，從而抑制NO的過度產(chǎn)生，表現(xiàn)出有效的抗炎活性。同樣，Ge等[42]發(fā)現(xiàn)霍山石斛多糖亦可通過調(diào)控NF-κB和MAPK等信號(hào)通路抵抗香煙煙霧引起的小鼠肺部炎癥。另外，張俊青等[43]發(fā)現(xiàn)金釵石斛總生物堿能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其炎癥因子的釋放，從而拮抗內(nèi)毒素脂多糖引起的炎癥反應(yīng)?？梢?，石斛菲類物質(zhì)、多糖、總生物堿等多種活性成分可影響炎癥發(fā)生、發(fā)展過程。

2.2.3? 免疫調(diào)節(jié)

藥理研究表明，石斛可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫及特異性免疫[44-46]。鐵皮石斛多糖能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α），顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用[47]，從而增強(qiáng)先天免疫防御作用。此外，石斛多糖DHP-4A可通過激活p38、JNK、ERK、NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞RAW 264.7分泌NO、TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[48]。

2.2.4? 其他

痹證及與相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展為多因素共同作用結(jié)果，石斛治療痹證的功效也可能是多方面藥理作用協(xié)同的結(jié)果，故石斛保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降血壓、抗肝損和肝纖維化等作用亦可在一定程度上提高其治痹效果[49-54]。

3? 問題與展望

石斛治痹功用古而有之?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，石斛多糖等單體具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等治痹活性。更重要的是，這些單體的毒性相對(duì)較小?？梢娋哂休^大的開發(fā)及推廣價(jià)值。明確中藥作用及其機(jī)制是中藥現(xiàn)代化研究中的重要科學(xué)問題。結(jié)合古今醫(yī)家對(duì)于石斛治痹功效的認(rèn)識(shí)，不難發(fā)現(xiàn)，雖然諸多現(xiàn)代藥理研究提示石斛具有除痹之效，然而石斛療痹之功卻多被金元以來臨床醫(yī)家忽視。

上述情況出現(xiàn)，筆者認(rèn)為有以下原因：①石斛品種的差異。石斛類藥材品種復(fù)雜[55]，我國(guó)約有74種2變種。魏剛等[56]深入考證石斛的藥用歷史后發(fā)現(xiàn)，霍山石斛、鐵皮石斛、金釵石斛藥用歷史悠久、明確，當(dāng)為本草藥用史之正品。有學(xué)者結(jié)合本草記載的石斛形態(tài)描述及生產(chǎn)道地，并參考現(xiàn)代石斛產(chǎn)地的分布與野外考察的結(jié)果指出：漢唐石斛的主流品種為六安石斛，即當(dāng)下的霍山石斛，主補(bǔ)虛損、療痹證[13];宋金元時(shí)的主流品種則有南北兩類，即霍山石斛和鐵皮石斛，其功效與漢唐無異，唯金元時(shí)期多作除障明目等用;而明清以后，石斛品種以金釵花即如今的川石斛為主，主養(yǎng)陰清熱。該結(jié)果印證各時(shí)期醫(yī)家對(duì)石斛主治功效的認(rèn)識(shí)，也響應(yīng)了道地藥材的觀念，醫(yī)者于臨床治療痹證時(shí)可多考慮霍山石斛、鐵皮石斛的選用。②石斛的質(zhì)量參差不齊、物稀價(jià)高。品種復(fù)雜、培育困難、市場(chǎng)監(jiān)督不嚴(yán)、以次充好的利益誘惑等因素導(dǎo)致當(dāng)下藥材市場(chǎng)中石斛的質(zhì)量良莠不齊[57]。醫(yī)生在臨證治痹時(shí)，難以保證用到最優(yōu)品種。加之物稀價(jià)高，不少醫(yī)生治痹時(shí)避免使用石斛。③時(shí)代的需要。生產(chǎn)力的發(fā)展決定了時(shí)代的需要，而時(shí)代的需求影響著石斛的主治作用。漢唐之前，生產(chǎn)力相對(duì)低下，人多虛羸，易感外邪而成痹證，故補(bǔ)虛療痹之功為石斛之主要作用。兩宋金元前后為文化交流與科技創(chuàng)新的時(shí)代，但戰(zhàn)爭(zhēng)頻繁，故明目除障、解毒排癰等新功效被當(dāng)時(shí)醫(yī)家更多提及。明朝后期，全球天氣轉(zhuǎn)寒，張景岳及以后諸多溫補(bǔ)學(xué)派醫(yī)家，多從腎陽論治痹證，認(rèn)為痹證“陽常不足，陰常有余”，喜用溫陽補(bǔ)腎藥，石斛治痹漸漸退出痹證治療的舞臺(tái)，且影響深遠(yuǎn)。清朝，溫病學(xué)說大興，石斛滋陰清熱之用更多地被溫病醫(yī)家提及。而今，人們更多地關(guān)注自身健康，諸多具有養(yǎng)生保健作用的藥材成為市場(chǎng)的寵兒，石斛滋陰養(yǎng)胃的功效進(jìn)一步被放大，而治痹功效相對(duì)被忽視[58]。

筆者認(rèn)為，石斛及其所含成分治痹具有重要的藥理研究?jī)r(jià)值與廣闊的臨床應(yīng)用前景。隨著文獻(xiàn)的發(fā)掘、現(xiàn)代研究的突破及栽培技術(shù)的發(fā)展，相信其治痹功效及機(jī)制將進(jìn)一步彰顯，將被更多地用于臨床治療。此外，適當(dāng)?shù)难邪l(fā)與推廣石斛培育技術(shù)，將有利于生物多樣性及傳統(tǒng)中藥的保護(hù)，同時(shí)促進(jìn)中藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的建設(shè)，帶動(dòng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展[56]。

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（收稿日期：2018-10-28）

（修回日期：2018-11-15;編輯：向宇雁）