郭茂東，丁進，陳燕萍，王群英，翁翔，葉曉華*

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特征的惡性血液系統(tǒng)疾病，臨床以骨痛、貧血、腎功能損害為主要表現(xiàn)［1］。當(dāng)MM伴發(fā)髓外浸潤時，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐等非特異性癥狀。血淀粉酶是臨床最為常用的生化指標(biāo)，用于診斷胰腺及腮腺疾病。MM合并高淀粉酶血癥報道較少。當(dāng)MM合并血淀粉酶水平升高并出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀時，臨床極易誤診為胰腺疾病。本研究報道1例因腹痛、高淀粉血癥而被誤診為急性胰腺炎的MM患者。通過回顧性分析該例患者的診斷和治療過程，同時針對本疾病的臨床特點、生物學(xué)行為和預(yù)后進行文獻復(fù)習(xí)，目的在于提高臨床醫(yī)生對MM合并高淀粉酶血癥的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，65歲，因“上腹痛3 d”至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，門診查血淀粉酶21 213 U/L，診斷為“急性胰腺炎”。予禁食、補液、抑酸、抑酶等治療后癥狀無緩解。為求進一步診治，患者于2016-08-08轉(zhuǎn)至金華市中心醫(yī)院。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏64次/min，呼吸17次/min，血壓145/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神清，精神軟，貧血貌，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無肝掌及蜘蛛痣，心率64次/min，律齊，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹軟，中上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛（-），Murphy征陰性（-），移動性濁音（-），腎區(qū)叩痛（-），腸鳴音正常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)6.3×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板計數(shù)256×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白12.7 mg/L。生化指標(biāo)：清蛋白34.1 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）41 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）37 U/L，肌酐115 μmol/L，乳酸脫氫酶553 U/L，血淀粉酶22 743 U/L，尿淀粉酶24 672 U/L，血脂肪酶56 U/L，β2微球蛋白0.97 mg/dl，免疫球蛋白IgG 33.90 g/L，IgA 0.40 g/L，IgM 0.32 g/L，血к輕鏈1.92 g/L，血λ輕鏈9.64 g/L，尿к輕鏈0.72 mg/dl，尿λ輕鏈11.90 mg/dl。腮腺B超未見腮腺炎及腮腺腫瘤征象；腹部CT：胰腺未見明顯異常，胸腰椎體多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞（見圖1）；顱腦CT：顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織影（見圖2）；骨盆X線片：骨盆多發(fā)蟲蝕狀骨質(zhì)破壞改變（見圖3）。骨髓涂片：漿細胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿細胞占60%，可見雙核、多核漿細胞（見圖4）。診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgG型”明確。確診后予VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）方案化療。1周后患者腹痛緩解，復(fù)查血淀粉酶降至1 524 U/L。此后繼續(xù)予原方案化療，每4周給藥1次，期間多次復(fù)查血淀粉酶波動于1 627～5 693 U/L?；颊咴诘?次化療結(jié)束后復(fù)查骨髓穿刺涂片示骨髓中原幼漿細胞降至42%，考慮效果不佳，改用VMD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案化療，患者化療4周后因繼發(fā)肺部感染死亡。

圖1 腹部CT提示胰腺未見明顯異常,胸腰椎體多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞Figure 1 Abdominal CT scan shows no obvious abnormalities of the pancreas and multiple areas of farfetched like bone destruction in thoracic vertebra

圖2 顱腦CT可見顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織影Figure 2 Brain CT scan shows soft tissue shadows and multiple bone destruction in the skull

2 文獻復(fù)習(xí)

以“淀粉酶”“高淀粉酶血癥”和“多發(fā)性骨髓瘤”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“amylase”“hyperamylasaemia”和“multiple myeloma”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間均截至2017年10月，獲取文獻25篇［2-26］，其中英文文獻21篇［2-22］，中文文獻4篇［23-26］。共報道MM合并高淀粉酶血癥患者26例，現(xiàn)將文獻報道的26例及本病例共27例患者的臨床資料進行總結(jié)分析。27例患者中，男15例，女12例；發(fā)病年齡42～85歲，平均發(fā)病年齡65歲。文獻資料中共有21例患者具體描述臨床癥狀，包括腰背痛8例，腹痛、嘔吐7例，胸痛、咳嗽、呼吸困難3例，乏力、食欲不振1例，全身骨痛1例，上腹部不適1例，其中以腹痛、嘔吐等消化道癥狀就診比例高達33.3%（7/21）。20例患者報道了血淀粉酶水平，1 132～31 070 U/L，平均6 396 U/L。淀粉酶同工酶分型結(jié)果顯示22例為唾液型淀粉酶（S-AMS），其余5例未進一步分型。27例患者中，24例報道了M蛋白分型結(jié)果，其中λ輕鏈16例，к輕鏈8例，λ∶к為2∶1。重鏈類型分類中IgA型8例，IgG型6例，IgD型5例，1例為無分泌型。治療及預(yù)后方面，共有15例患者采用一線或二線骨髓瘤化療方案治療，2例進行自體骨髓移植，1例未治療，其余9例具體治療方案不詳。在最終獲得隨訪資料的13例患者中，最長生存期為30個月，中位生存期僅為7個月（見表1）。

圖3 骨盆X線片示骨盆多發(fā)蟲蝕狀骨質(zhì)破壞改變Figure 3 Pelvic X-ray shows multiple worm-eaten bone destruction in the pelvis

圖4 骨髓涂片示漿細胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿細胞占60%Figure 4 Bone marrow aspiration smear shows plasma cell hyperplasia（immature plasma cells accounting for 60%）

3 討論

血淀粉酶可分為S-AMS和胰型淀粉酶（P-AMS）兩種同工酶，分別占血清總淀粉酶活性的60%和40%。P-AMS只存在于胰腺，而S-AMS廣泛分布于腮腺、肺、汗腺、乳腺、胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)。臨床上，血淀粉酶是診斷急性胰腺炎的重要生化指標(biāo)之一，血淀粉酶水平＞3倍參考范圍上限值對胰腺炎診斷的特異度為95%［27］。此外，高淀粉酶血癥亦可見于腮腺炎、消化道穿孔、腸系膜栓塞、異位妊娠破裂等腹腔臟器損傷以及慢性腎功能不全、巨淀粉酶血癥等。近年來，惡性腫瘤合并高淀粉酶血癥報道逐年增多，但多見于肺癌、卵巢癌、胃癌等上皮源性腫瘤［28-29］，MM少見。1988年日本學(xué)者HATA等［3］首次報道1例MM合并高淀粉酶血癥患者。至今國內(nèi)外文獻僅報道26例，其中國內(nèi)報道4例?；仡櫺苑治錾鲜?7例（包括本病例）MM合并高淀粉酶血癥患者，其中男性稍多于女性，平均發(fā)病年齡為65歲，骨髓瘤輕鏈分型以λ型多見，常見重鏈類型依次為IgA、IgG、IgD型，而IgM型罕見。

表1 MM合并高淀粉酶血癥患者的臨床特點及治療轉(zhuǎn)歸Table 1 Clinical characteristics and treatment outcome of patients with multiple myeloma with hyperamylasaemia

MM合并高淀粉酶血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，在文獻具體描述臨床表現(xiàn)的21例患者中，依次表現(xiàn)為腰背痛、腹痛、嘔吐、胸痛、呼吸困難等。其中以腹痛、嘔吐等消化道癥狀就診比例高達33.3%。本組資料中，4例MM合并高淀粉酶血癥因伴腹痛而被誤診為胰腺炎［13，15，17］，誤診率高達14.81%（4/27）。就本病例而言，該患者以急性腹痛就診，查血淀粉酶水平＞3倍參考范圍上限值，根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制定的急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［30］，臨床擬診急性胰腺炎。但隨后按急性胰腺炎治療效果差，并且腹部CT無胰腺形態(tài)學(xué)改變，均不支持急性胰腺炎診斷。在確診MM后，患者血淀粉酶水平隨著化療進行而顯著下降，最終證實高淀粉酶血癥與MM相關(guān)。由此可見，伴有消化道癥狀的MM合并高淀粉酶血癥極易與急性胰腺炎混淆，臨床需注意鑒別。腹部影像學(xué)檢查是鑒別急性胰腺炎和MM合并高淀粉酶血癥的有效手段。此外，淀粉酶分型在鑒別上述兩種疾病中具有重要意義。國外病例資料表明，相較于P-AMS，MM合并高淀粉酶血癥多表現(xiàn)為S-AMS水平升高［12，16］。因此，當(dāng)出現(xiàn)腹痛伴血淀粉酶水平升高而難以用胰腺疾病解釋時，應(yīng)進行淀粉酶同工酶檢測，這對高淀粉酶血癥的病因鑒別診斷有重要價值。

一般認(rèn)為，惡性腫瘤導(dǎo)致的血淀粉酶水平多＞1 000 U/L［31］。在20例記錄血淀粉酶水平的患者中，平均血淀粉酶水平為6 396 U/L，最低為1 132 U/L。有研究認(rèn)為血淀粉酶水平與腫瘤消長有相關(guān)性，可作為評估MM患者疾病程度和預(yù)后的良好指標(biāo)。當(dāng)MM患者出現(xiàn)血淀粉酶水平升高時，其髓外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加［4-5］。此類患者常瘤負荷更大，病情進展更快，預(yù)后更差。本組13例獲得隨訪資料的患者中位生存期僅為7個月，遠低于MM患者3～4年的中位生存期。

治療方面，由于MM合并高淀粉酶血癥發(fā)病率極低，缺乏大規(guī)模前瞻性研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。傳統(tǒng)化療方案雖能一定程度減輕患者臨床癥狀并降低血淀粉酶水平，但完全緩解率低。硼替佐米等靶向藥物以及自體骨髓移植對MM合并高淀粉酶血癥亦無顯著療效［32］。因此對于MM合并高淀粉酶血癥合理的治療方案仍需后續(xù)研究進一步探討。

MM合并高淀粉酶血癥詳細分子機制尚未明確。研究表明，染色體結(jié)構(gòu)異?？赡苁菍?dǎo)致骨髓瘤細胞合成分泌淀粉酶機制之一。針對MM合并高淀粉酶血癥患者的細胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，S-淀粉酶基因（AMY-1）所在的1號染色體短臂存在多種形式的染色體結(jié)構(gòu)畸變，包括1號染色體片段缺失［20］以及AMY-1基因與23號染色體abl原癌基因片段易位［32］等。有學(xué)者認(rèn)為上述染色體多種結(jié)構(gòu)畸變可能通過改變AMY-1基因調(diào)控元件的功能或數(shù)量，從而導(dǎo)致淀粉酶異常表達［32-33］。

總之，本研究通過對MM合并高淀粉酶血癥患者的臨床特點進行分析，旨在提高臨床醫(yī)生尤其是消化科、血液科醫(yī)生對MM合并高淀粉酶血癥的認(rèn)識。臨床工作中遇到高淀粉酶血癥特別是伴有腹痛癥狀的患者，接診醫(yī)生應(yīng)詳細詢問患者病史，并進行全面體格檢查，條件允許的情況下盡快完善胰腺影像學(xué)檢查以及淀粉酶同工酶檢測，必要時結(jié)合腮腺B超等檢查，綜合分析患者臨床資料，最大限度減少誤診。