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腦卒中后抑郁的研究進展

2019-05-04 13:52陳順龐濤
中國醫(yī)藥導報 2019年8期
關鍵詞:病因治療診斷

陳順 龐濤

[摘要] 腦卒中后抑郁(PSD)是最常見的心理健康問題,約占腦卒中幸存者的33%。PSD對卒中后的康復治療具有負面影響,導致認知缺陷,同時會顯著增加神經血管復發(fā)事件。已經證明生物、心理和社會因素在PSD中具有重要作用。目前發(fā)現PSD的風險因素和預測因子在篩查和診斷中具有重要意義,但沒有相應的檢測工具。根據患者的基本情況和反應特征進行藥物治療,同時需要重視心理治療作用。本文主要基于現有的PSD預測、篩查和治療等研究進行綜述,為相關研究提供參考。

[關鍵詞] 腦卒中后抑郁;病因;預測;診斷;治療

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210(2019)03(b)-0030-05

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一,主要表現為情緒低落、興趣減退、睡眠障礙等精神系統(tǒng)疾病。有研究[1]表明,約33%的腦卒中患者在卒中后的不同時期發(fā)展成PSD,這對神經功能康復和生活質量產生不利影響,同時會增加疾病治療的難度,嚴重患者出現異常行為,甚至自殺,給社會及家庭帶來沉重負擔[2]。因此,醫(yī)務工作者應提高對PSD發(fā)生的預防和治療的重視。本文對近年來卒中后抑郁的預測、篩查、診斷及治療研究進展進行綜述,為PSD研究提供參考。

1 腦卒中后抑郁的發(fā)病率、患病率和病因

PSD是卒中常見并發(fā)癥,累計發(fā)病率為55%[3]。Hackett等[4]Meta分析顯示PSD的發(fā)病率為33%,納入的研究包括缺血性卒中和出血性卒中,蛛網膜下腔出血和短暫性腦缺血發(fā)作不包括在內,卒中第一年內抑郁發(fā)生率較高,隨之開始下降。

目前認為PSD發(fā)病原因是生物、心理和社會因素綜合作用。生物因子包括缺血炎性反應、遺傳易感性、神經營養(yǎng)因子等[5],同時實驗表明細胞因子在神經炎癥和神經變性中起主要作用,特別是誘導中風發(fā)生的人類神經炎癥[6]。同時,許多研究報道卒中后抑郁相關的社會心理因素,研究發(fā)現PSD風險因素包括過去患有精神性疾病、神經質人格特質及社會隔離等[7-8]。PSD的病因較為復雜,深入理解病因是預防和治療抑郁的重要措施,PSD的危險因素、篩查和治療。

2 腦卒中后抑郁的預測因子和風險因素

抑郁癥是卒中后的常見病癥,其風險因素和預測因子尚不明確。2005年,Hackett等[4]報道了一個PSD預測因子的系統(tǒng)評價方法,結果顯示患者的認知障礙、卒中嚴重程度和身體殘疾與PSD顯著相關,同時社會因素與PSD呈正相關,但是這些研究結果是解釋性的而不是預測性的,對于識別抑郁癥風險較高的患者并不適用。2013年,Ayerbe等[3]報道了PSD 10項預測因子,發(fā)現卒中前的抑郁病史與PSD高度一致,同時發(fā)現患者的認知障礙、卒中嚴重程度、缺乏社會或家庭支持及焦慮也會嚴重影響PSD的發(fā)生。2016年,Guiraud等[9]發(fā)現PSD新的預測因子,卒中前不良生活事件及卒中發(fā)病后6個月內的生活支持與PSD相關。

盡管過去幾十年對PSD的危險因素進行了大量研究,仍缺乏臨床證據。de Man-van Ginkel等[10]發(fā)現精神病史、中風前兆及吸煙史與PSD有關。同時年齡(<70歲)、家族史、性別、神經質和中風嚴重程度是PSD的風險因素,女性是急性和亞急性期PSD的重要危險因素[11]。

3 腦卒中后抑郁篩查和診斷

PSD診斷還沒有統(tǒng)一的方法。與神經系統(tǒng)癥狀有關的卒中,如失語,意志力喪失或情感缺失會影響PSD檢測過程[12]。此外,PSD發(fā)生率的變化是抑郁篩查和診斷的重要因素。

PSD篩選比較困難,要考慮3個因素:①PSD篩選工具的有效性和可靠性;②是否進行PSD治療可改善抑郁癥狀;③PSD篩選是否能改善患者預后。針對第一個因素,2012年,Meader等[13]Meta分析發(fā)現抑郁量表(CES-D)、漢密爾頓抑郁量表(HDRS)和患者健康問卷(PHQ-9)等評價工具可以對PSD進行篩查。同時可以推薦PSD治療以改善抑郁癥狀。

對患者進行抗抑郁藥物治療,神經調節(jié),社會心理干預,自我調節(jié)可以有效預防PSD。同時需要進一步研究確定這些技術對PSD治療的意義。目前篩選的最佳時間尚不清楚,篩查工具的敏感性和特異性也隨著時間而變化,因此需要對患者進行定時篩選。

4 腦卒中后抑郁可能的生物標志物

2016年,Yue等[14]報道PSD的致病機制及抑郁癥的生物標志物,患者外周細胞存活情況及神經營養(yǎng)因子變化,發(fā)現血管內皮生長因子(VEGF)和腦源性神經因子(BDNF)參與神經發(fā)生,特別是在海馬區(qū),VEGF的mRNA在PSD低表達。通過Flk-1增加VEGF表達及信號傳導可誘導細胞凋亡。其中胎盤生長因子(PGF)會增加PSD的發(fā)生,在轉錄后調控時VEGF增強其驅動的協同機制反應[15-16]。另外,在PSD患者中發(fā)現高水平血清胰島素生長因子-1(IGF-1)mRNA,而IGF-1和胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)能夠抑制炎癥過程,減少中風后神經病變和繼發(fā)性免疫功能降低[14]。

5 腦卒中后抑郁的治療藥物

大多數PSD研究都集中在中風后神經化學環(huán)境上。Mccann等[17]Meta分析發(fā)現中風與下丘腦-垂體-腎上腺軸和神經炎癥的失調有關,在動物模型中使用糖皮質激素和白細胞介素作為拮抗劑,實驗證實白介素-1(IL-1)介導中風后快感缺失。

5.1 細胞因子的作用

根據Craft等[18]研究結果,提出了“細胞因子假說”試圖解釋PSD病理生理學。促炎性細胞因子,如IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)可以誘導大鼠抑郁,細胞因子上調酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO),催化色氨酸代謝增加,從而限制色氨酸的量。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)治療的試驗證明,低水平的血清素(如在卒中后區(qū)域)可以緩解抑郁癥狀。同時在PSD患者體內也觀察到這些細胞因子水平的增加。

5.2 基因組變異

Ramasubbu等[19]研究結果表明5-HTTLPR短變異基因型與PSD之間存在顯著相關性。這種多態(tài)性可能是由于純合子降低5-HTT表達水平,最終阻止5-HTT的可用性。其次,較短的等位基因可能更容易導致PSD發(fā)生。

5.3 抗抑郁藥

抗抑郁藥用于治療PSD由來已久,但其隨機化臨床對照試驗研究很少,使用抑郁癥篩選量表具有一定的局限性。相關研究[20]表明PSD確實對藥物干預如三環(huán)類抗抑郁藥有反應,使用的藥物有氟西汀,去甲替林和西酞普蘭?;颊邔挂钟羲幹委熅哂辛己媚褪苄?,但沒有抗抑郁藥對PSD的有明顯優(yōu)勢。

使用依他普侖、氟西汀和去甲替林可以對PSD進行預防性治療。氟西汀是P450酶的抑制劑,可與多種細胞相互作用,去甲替林會增加譫妄,因此心臟病患者慎用[21-22]。其中,依他普侖是安全有效的抗抑郁藥,相較安慰劑對照可以改善患者精神狀態(tài)[23]。Xu等[24]Meta分析研究證實抗抑郁藥治療的效果,可接受性和耐受性,表明抗抑郁藥可減輕PSD患者的抑郁癥狀。

5.4 他汀類藥物的作用

2012年,Kilic等[25]發(fā)現他汀類藥物通過阻斷酶IDO來增加色氨酸的水平,但是確切機制尚不清楚。同時抑郁癥也是心血管疾?。–VD)的一個危險因素,篩查抑郁癥等心理社會疾病在準確預測和診斷CVD方面非常有益[26]。

5.5 維生素D的作用

維生素D是神經甾體激素,通過色氨酸羥化酶2合成血清素,并在大腦中起調節(jié)作用[27]。維生素D缺乏可影響神經遞質的合成,如血清素、去甲腎上腺素和多巴胺,同時參與大腦形態(tài)的改變[28]。維生素D對神經元有保護作用[29-30]。卒中導致的炎性反應和促炎因子的上調/下調反過來可能與抑郁癥有關[31]。Wang等[32]研究發(fā)現維生素D水平是PSD的重要決定因素,但是該研究中存在一些局限性。首先,在納入的對象中嚴重失語癥患者和病情嚴重的患者被排除,這低估了PSD的實際發(fā)生率。其次,選擇患者PSD后1個月評估,可能混淆“反應性抑郁癥”和“真正的抑郁癥”。第三,隨訪時間短,PSD與損傷部位的相關性難以建立。因此,需要隨機對照試驗進一步研究,以確定維生素D用于預防和/或治療PSD的益處。

6 心理治療

認知行為療法(CBT)是治療抑郁癥的一種成熟方法[33],對卒中后的康復很有用,可以減少PSD,導致個體卒中后早期恢復。Kootker等[34]進行了一項隨機對照試驗,研究發(fā)現了CBT方法學的缺陷,它沒有評估認知和/或感覺運動的個體缺陷,參與者沒有得到準確的指導實現行為改變[35]。

文章治療也稱為詩療法,主要用于治療精神障礙,同時也可以推薦用于卒中患者PSD的治療[36-37]。它是一種心理治療方法,教育讀者關于消極思想和消極情緒,然后提供答案并在日常生活中實施。是一種用于治療神經癥、情緒及行為障礙的輔助工具。詩歌是另一種文學形式治療,改善卒中后的認知功能,幫助患者恢復正常生活。這是一種自然療法,為PSD幸存者的生活增添新的感覺。可以幫助患者與詩人的情感聯系,讓自己得以自愈[38]。

藝術療法是目前被用于各種疾病新的治療方式。通過使用節(jié)奏,感官刺激,顏色和象征來提供非語言體驗以克服心理殘疾的治療[39]。僅靠物理治療不足以解決失眠、食欲不振、睡眠過度等問題,有必要進行藝術療法等心理治療中風幸存者的抑郁和焦慮。

音樂本身就是一種安慰的方式。Geretsegger等[40]嘗試用音樂治療各種疾病,其可以改善自閉癥患者的語言發(fā)展,行為調整,交流和情緒反應。另外,在患有創(chuàng)傷性腦損傷的患者中施以音樂療法,可觀察到情緒、重音方法和聲場的改善[41]。

改良電驚厥治療(mECT)廣泛用于抑郁癥治療。mECT通過誘導自主神經系統(tǒng),刺激副交感神經。同時mECT可造成心律失常及缺血性心臟病,但mECT對重度抑郁癥有益處,可用于PSD的治療,但需要謹慎使用。

運動訓練可以提升運動功能和主觀能力及缺血后記憶和認知的恢復[42]。正常運動模型包括約束跑步機和電子引發(fā)的自動肌肉收縮。運動訓練可以提高心理能力并促進神經恢復以及大腦損傷后的修復。同樣,運動可以改善輕度至中度患者的焦慮狀態(tài)和卒中后功能缺陷癥。多項臨床前研究顯示,如果早期開始運動訓練可以控制腦水腫,細胞凋亡和氧化損傷。

社會支持是PSD的保護因素。社會支持是指存在的對患者有幫助的社會關系。雖然研究表明心理治療對卒中相關抑郁癥的預防作用很小,但在支持心理治療方面尚未找到證據[43]。

婚姻是PSD的保護因素。Liu等[44]研究發(fā)現已婚人在卒中1年后抑郁事件發(fā)生率較未婚低。已婚有助于降低卒中風險。此外,受過高等教育的已婚患者卒中1年后抑郁發(fā)病率低于對照組。

7 結論

PSD是心身疾病,通常是卒中后不可避免的并發(fā)癥。目前在確定風險因素,診斷和治療方面取得了很大進展,能夠及時進行預防和康復治療。然而,PSD的病理生理學知之甚少,因此深入了解PSD發(fā)生的機制,對于未來的研究具有重要意義,開發(fā)更具體的治療干預措施。著重探索PSD病理生理學因素包括:炎癥、神經網絡的破壞、遺傳易感性、神經營養(yǎng)因子的改變、去甲腎上腺素能改變、多巴胺能和5-羥色胺通路的變化。在心理社會因素方面,卒中前的抑郁,認知障礙和卒中嚴重程度是PSD較好的預測指標。篩選工具可用于識別PSD,但是需要進一步研究才能找到最佳的研究方法。抗抑郁藥可用于PSD治療,由于副作用低,SSRIs優(yōu)于TCAs,其他抗抑郁藥的臨床療效尚未得到驗證。心理治療已引起關注,其中研究者更傾向于文章療法,藝術療法和音樂療法,這些已被證明有效且無任何副作用。另外,社會支持、婚姻生活和受教育程度也是PSD的保護因素。關于PSD患者全基因組的報道非常少,需要深入研究以揭示PSD的潛在生物標志物。

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(收稿日期:2018-09-06? 本文編輯:封? ?華)

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