沈佳燕，馮澤豪，武睿，吳連明，卜軍，姜萌*

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院放射科，上海 200127；*通訊作者 姜萌 jiangmeng0919@163.com

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常見的自身免疫性疾病，可合并心肌損傷并伴有心肌纖維化[1]，心肌纖維化與室性快速性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件相關(guān)[2]。目前臨床上多采用心電圖、心臟超聲、血清學(xué)檢測判斷有無心肌病變，但不能早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）延遲強化序列（late gadolinium enhancement，LGE）能準確評估心肌纖維化的范圍及程度，對診斷、治療和預(yù)后分析具有重要意義[3]，但LGE的出現(xiàn)可能已經(jīng)不是心肌早期損傷的表現(xiàn)，如果能發(fā)現(xiàn)其他無創(chuàng)的機械動力學(xué)指標，在心肌 LGE尚未出現(xiàn)時即預(yù)測心肌纖維化今后的可能發(fā)生情況，早期采取臨床干預(yù)，對改善患者的生存預(yù)后意義重大，且安全，便于隨訪。心肌應(yīng)變可通過心臟彩色多普勒超聲和CMR檢測獲得，是一種能早期評估心肌運動及收縮功能的指標[4-6]。本研究擬觀察 SLE患者心室容積及心肌應(yīng)變，進一步分析心肌應(yīng)變與LGE之間的相關(guān)性，探討是否存在能夠提示心肌纖維化發(fā)生的早期檢測指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究，收集2014年7月—2016年11月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院治療的SLE患者及正常志愿者（對照組）。所有受試者均簽署知情同意書。納入標準：①對照組：選擇健康志愿者，心電圖、超聲心電圖和CMR 結(jié)果均正常；②SLE組：納入符合 2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際統(tǒng)一臨床診斷標準的患者[7]。排除標準：①年齡<18 歲或>80 歲；②合并冠心??；③紐約心功能分級Ⅳ級；④合并瓣膜性心臟??；⑤存在 CMR檢查禁忌證；⑥其他系統(tǒng)性疾病或浸潤性心肌病。本研究經(jīng)仁濟醫(yī)院倫理委員會批準（Clinical Trials.gov 注冊號為NCT03271385）。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3T MRI 儀進行心臟掃描，心電門控和呼吸門控進行心臟短軸與長軸（兩腔、三腔、四腔）的層面快速自由穩(wěn)態(tài)進動序列電影圖像掃描，主要參數(shù)：視野300 mm×300 mm，層厚 7 mm，層間距 3 mm，體素大小 1.04×1.04，SENSE 2，TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角 45°，空間分辨率2.0 mm×2.0 mm×8 mm。

1.3 圖像后處理 CMR圖像使用加拿大 Circle Cardiovascular圖像軟件（CVI42 Version 5.5.6.1，Alberta）和Precession SAAS（Heart IT，美國）圖像系統(tǒng)軟件進行后處理分析。

1.3.1 心肌應(yīng)變檢測 對每例受試者的CMR 電影序列分別采用CVI42 軟件進行心肌應(yīng)變分析。常規(guī)參數(shù)包括徑向應(yīng)變（radial strain，RS）、縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）、環(huán)周應(yīng)變（circumferential strain，CS）。指定模塊中導(dǎo)入短軸和長軸電影序列，手動勾畫出舒張末期左心室內(nèi)、外膜輪廓，調(diào)整后運行程序，軟件將自動計算得出左心室收縮期峰值應(yīng)變力。CVI42 基于心肌體素運動的追蹤原理進一步分為內(nèi)層心肌與外層心肌。

1.3.2 左、右心室容積指標測定 使用 Precession SAAS（Heart IT，美國）圖像后處理軟件進行左、右心室容積指標檢測。取患者CMR 短軸電影序列，選取心動周期中的收縮末期和舒張末期，在舒張末期勾勒出心肌內(nèi)膜和心肌外膜，通過Simpson 法計算左心室各項指標。

1.3.3 LGE分析 由至少 2名醫(yī)師采用盲法分別根據(jù)各層心肌上延遲強化的有無判斷LGE陽性與LGE陰性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 和R studio軟件，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組資料t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。兩正態(tài)分布連續(xù)變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。使用線性回歸對左、右心室心肌應(yīng)變指標進行單因素分析得到β系數(shù)與95%可信區(qū)間（95%CI），并采用多因素回歸分析矯正混雜因素對心肌應(yīng)變指標的影響。使用Logistic回歸建立多個診斷模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線比較3種模型的曲線下面積（AUC）。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者臨床特征 對照組共納入正常志愿者50例，平均年齡（39±15）歲，男20例，女30例；SLE組99例，平均年齡（34±4）歲，男6例，女93例。SLE組患者較對照組年齡小（P=0.03），SLE組主要為女性（P<0.001）。SLE組體表面積（body surface area，BSA）顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。兩組血清學(xué)檢查和臨床心功能評價比較，除腦鈉肽差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007），其他指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組服用強的松、羥氯喹等藥物情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 左、右心室結(jié)構(gòu)及收縮功能 SLE組較對照組右心室收縮末期容積/BSA 增加、右心室射血分數(shù)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；左心室相關(guān)指標中，SLE組除左心室射血分數(shù)（LVEF）低于對照組（P=0.01）外，其余指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。SLE 心肌LGE的發(fā)生率為30%，LGE占左心室面積的 0.76%（四分位數(shù)間距為0～0.76%），較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

表1 兩組受試者基本資料比較

表2 兩組受試者心室形態(tài)學(xué)、功能學(xué)及組織學(xué)比較

2.3 LGE基礎(chǔ)上的左、右心室心肌應(yīng)變 在SLE患者中，進一步跟進有或無 LGE進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左、右心室的LS、CS、RS 均在LGE（+）組中更低（表3）。

2.4 心肌CS與射血分數(shù)的相關(guān)性 SLE組RVEF 降低（表2），但LVEF仍在正常范圍內(nèi)，故評價LVEF與左心室應(yīng)變間的關(guān)系（圖1）。SLE組的RS、CS、LS 均低于對照組。SLE組中，整體上，LVEF與心肌RS、CS、LS 呈顯著相關(guān)（r=-0.97、-0.85、0.72，P<0.001），當(dāng)LVEF低于正常時，LVEF與心肌應(yīng)變的相關(guān)性更強（圖2）。

表3 LGE為基礎(chǔ)的左、右心室心肌應(yīng)變比較（±s，%）

表3 LGE為基礎(chǔ)的左、右心室心肌應(yīng)變比較（±s，%）

注：LS：縱向應(yīng)變；CS：環(huán)周應(yīng)變；RS：徑向應(yīng)變

項目LGE陰性組（n=69）LGE陽性組（n=30）P 值左心室LS -17.90±3.53-15.12±4.33 0.00 1 C S -15.96±3.17-13.86±3.63 0.01 R S 33.25±8.89 27.55±10.4 9 0.01右心室LS -21.42±5.23-17.35±5.84 0.00 1 C S -11.71±5.50-9.23±5.02 0.04 R S 49.83±23.2 3 35.69±24.0 0 0.01

圖1 對照組與SLE組的心肌應(yīng)變比較。A.對照組與SLE組GLS 比較：SLE組GLS 均低于對照組；B.對照組與SLE組GCS比較：SLE組CS 均低于對照組；C.對照組與SLE組GRS 比較：SLE組RS 均低于對照組

圖2 心肌應(yīng)變與LVEF的相關(guān)性。A.GLS與LVEF的相關(guān)性：LVEF對照組與LVEF降低組的GLS與LVEF呈正相關(guān)，當(dāng)LVEF降低時，相關(guān)性更強；B.GCS與LVEF的相關(guān)性：LVEF對照組與LVEF降低組的GCS與LVEF呈正相關(guān)，當(dāng)LVEF降低時，相關(guān)性更強；C.GRS與LVEF的相關(guān)性：LVEF對照組與LVEF降低組的GRS與LVEF呈正相關(guān)，當(dāng)LVEF降低時，相關(guān)性更強

2.5 心肌CS與延遲強化的相關(guān)性 單因素線性回歸分析顯示，左、右心室心肌應(yīng)變指標與LGE的大小均存在顯著相關(guān)[左心室GLS：β=0.375，P<0.001；左心室 GCS：β=0.263，P=0.001；左心室 GRS：β=-0.291，P<0.001]，經(jīng)年齡、性別、BSA 及射血分數(shù)校正后，左心室 GLS 仍與LGE面積相關(guān)（GLS：β=0.202，P=0.007）（表4）。使用Logistic回歸建立3種多因素模型預(yù)測LGE的出現(xiàn)，模型1 僅納入基礎(chǔ)資料，模型 2 在此基礎(chǔ)上加入傳統(tǒng)的左、右心室心功能指標，模型3 中使用GLS 替代左心室射血分數(shù)（表5）。模型3 的擬合效果及預(yù)測能力較模型1、2 明顯提高，AUC 由0.648 升至0.864（圖3）。

2.6 組間差異性分析 Pearson 相關(guān)分析表明，2 位不同測量者間具有良好的一致性，右心室及左心室LS 的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分別為 0.897（0.741，0.959）和 0.918（0.793，0.968），CS 的 ICC 分別為 0.887（0.714，0.955）和 0.925（0.811，0.970），RS 的 ICC分別為 0.879（0.694，0.952）和 0.874（0.682，0.950）。

表4 LGE與心肌應(yīng)變的單因素與多因素線性回歸分析

表5 LGE與心肌應(yīng)變的多變量Logistic回歸模型比較

圖3 3種模型的ROC曲線比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示：①SLE組中，右心室收縮功能下降明顯，且右心室容積擴大；②心肌 LGE的出現(xiàn)伴隨著心肌應(yīng)變降低；③當(dāng)左心室收縮功能低于正常時，LVEF與心肌應(yīng)變的相關(guān)性較LVEF正常時更顯著；④左心室LS 可能是LGE出現(xiàn)的預(yù)測指標。

本研究中，在 SLE組左心室容積尚維持正常的情況下，右心室容積已出現(xiàn)擴大，且右心室心肌收縮功能下降，低于正常值[（51±12）%比（62±9）%，P<0.001]，與既往研究結(jié)果相符[8]。右心室功能障礙的原因尚不清楚，本研究中，46%的SLE患者同時伴有肺動脈高壓，因此右心室容積與功能的改變不能完全歸因于壓力負荷過重[9-10]。此外，基于左心室功能仍在正常范圍，左心室繼發(fā)性右心室改變的可能性極小。傳統(tǒng)的心血管危險因素、炎癥介導(dǎo)的攻擊以及免疫抑制藥物的使用等均難以解釋右心室心肌受累[11]，本研究在參閱文獻后考慮可能與抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能障礙有關(guān)[12]：aPL 通過結(jié)合細胞表面的β2糖蛋白I 及其與載脂蛋白E 受體2 的相互作用拮抗NO 合酶。在存在aPL 的兒童和成人SLE 中，無癥狀心肌缺血[13-14]和腦小血管病變[15-16]等缺血性病變可能出現(xiàn)，在這種情況下，即使無冠狀動脈狹窄，多發(fā)性血栓性微血管病變也會導(dǎo)致心肌病變。

此外，SLE組患者的左心室容積指標尚維持在正常范圍內(nèi)時，其左心室心肌應(yīng)變已降低[RS（32±10）%、CS（-19±4）%、LS（-17±4）%）]，提示心肌應(yīng)變比LVEF及容積指標能更早地發(fā)現(xiàn)心肌損傷，與既往研究結(jié)果相符[17]，LVEF取決于容量及負荷情況，可能無法檢測到早期左心室功能障礙。

本研究的另一個目的是尋找能夠預(yù)測 LGE的指標。CMR 上LGE的出現(xiàn)是許多非缺血性心肌病心肌受累的常見表現(xiàn)，可能會引起室性快速性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件[2,18]。本結(jié)果顯示，LGE陽性組右心室及左心室的RS、CS、LS均已明顯下降，故認為如果在 LGE已存在時再做應(yīng)變分析，心肌細胞可能已發(fā)生不可逆性改變，故希望能在LGE未發(fā)生前，早期發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測LGE發(fā)生的指標。由于目前并非所有的臨床機構(gòu)均能夠開展CMR，尋找其他無創(chuàng)檢查發(fā)現(xiàn)LGE或其他指標預(yù)測LGE的出現(xiàn)具有重要的臨床意義。

通過模型的構(gòu)建與比較，本研究發(fā)現(xiàn)使用基礎(chǔ)資料、右心室功能及心肌應(yīng)變指標建立的模型較單純使用傳統(tǒng)指標模型具有更好的LGE預(yù)測價值，提示GLS可能是一種穩(wěn)健且高價值的 LGE預(yù)測指標。在模型3 中校正相關(guān)混雜因素后，SLE患者的 GLS 每降低1%，其心室出現(xiàn)LGE累及的危險性增加1.18 倍（OR 1.180，P=0.02）。Williams 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在左心室質(zhì)量增加患者中，LGE對 LS 的影響很小但很顯著（P<0.0001），LGE每增加10%，絕對GLS 降低0.9%。在整個組中，LGE與應(yīng)變比率呈負相關(guān)（r=-0.28，P=0.011）。Soesanto 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性多發(fā)性硬化癥患者的 LGE與GLS 呈負相關(guān)（r=-0.432，P=0.009）。在 3個應(yīng)變參數(shù)中，Sakamoto 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，GLS 可能是最先出現(xiàn)異常的指標。在左心室射血分數(shù)維持的HCM患者中可發(fā)現(xiàn)GLS 下降明顯，而GCS 未表現(xiàn)出這種差異。上述研究與本研究結(jié)果一致。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在未矯正年齡、性別、BSA、LVEF、RVEF 時，通過單變量及多變量分析，發(fā)現(xiàn)左心室應(yīng)變及右心室應(yīng)變與LGE發(fā)生均具有相關(guān)性，然后在進一步矯正這些混雜因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅左心室RS與LGE具有相關(guān)性，而右心室應(yīng)變?nèi)耘cLGE具有相關(guān)性，再次證明左心室RS 對LGE可能是一個很好的預(yù)測指標。GLS 既可由CMR 獲得，也可通過心臟彩色多普勒超聲等方法獲得，在部分存在釓劑禁忌的患者中也能預(yù)測心肌纖維化的發(fā)生[21-22]。

本研究的局限性在于僅對心肌應(yīng)變進行了參數(shù)比較，應(yīng)該增加應(yīng)變率、位移大小以及運動達峰速度等更多可綜合評價心肌形變能力的參數(shù)指標；LGE采取半定量分析，這主要是考慮非缺血性心臟病的LGE定量軟件測定尚不成熟。由于本研究為橫斷面研究，故研究結(jié)果并未進行長期隨訪加以驗證。

總之，對于左心室心功能正常的SLE患者，GLS已出現(xiàn)異常，提示可通過早期使用應(yīng)變發(fā)現(xiàn)心肌損傷。心肌應(yīng)變不僅能夠早期檢測出心肌運動異常，而且可能是一種理想的預(yù)測心肌纖維化發(fā)生的指標，對于檢測臨床治療及指導(dǎo)用藥療效、改善患者的生活方式等具有一定的價值。