張艷，姜志榮，田雨，王小凡，呂啟鳳，宋曉霞

青島大學附屬醫(yī)院心臟超聲科，山東青島 266000；*通訊作者 姜志榮 jiangzhirong2@163.com

蒽環(huán)類化療藥物對包括乳腺癌在內的實體腫瘤和其他惡性血液系統(tǒng)腫瘤有確切療效，已用作臨床經(jīng)典藥物，但其心臟毒性常呈進展性及不可逆性，是臨床醫(yī)師及研究者關注的熱點，因此早期檢測其心臟毒性尤為重要[1-2]。實時三維斑點追蹤成像（real-time three-dimensional speckle tracking imaging，RT3D-STI）是一種基于實時三維超聲心動圖及二維斑點追蹤成像的新技術，可以實時采集心臟三維圖像，不受角度依賴，評價左心室心肌力學變化[3]。心肌綜合指數(shù)（myocardial composite index，MCI=GLS×LVtw）作為斑點追蹤的一個新參數(shù)，綜合了心肌縱向應變及左心室扭轉角度。本研究擬應用RT3D-STI 的各參數(shù)評價蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者左心室功能的影響，為臨床及早干預提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取 2018年6月—2018年10月于青島大學附屬醫(yī)院乳腺診療科就診、乳腺癌術后擬行化療的患者，化療均選用表柔比星（60 mg/m2）+環(huán)磷酰胺方案，且均為6個周期，無高血壓、糖尿病、心血管疾病和其他基礎疾病，經(jīng)體格檢查及血液生化、心肌酶、常規(guī)超聲心動圖檢查未見異常發(fā)現(xiàn)的乳腺癌患者 73例，均為女性，年齡30～68 歲，平均（49.5±10.1）歲。其中14例患者因病情惡化更改化療方案、個人放棄治療、圖像質量欠佳等原因而排除，最終納入59例患者作為研究組。依據(jù)化療周期分為4個時間點：化療前、化療第2、4、6周期，于研究對象規(guī)定化療周期的48 h內行常規(guī)超聲心動圖及RT3D-STI監(jiān)測。同期選擇30名健康志愿者作為對照組，年齡 31～66 歲，平均（49.3±10.1）歲。對照組通過病史、心電圖、二維超聲心動圖和心肌酶譜等檢查排除心血管疾病等基礎疾病。研究組與對照組受檢者年齡差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 儀器與方法 采用Philips EPIQ 7C 型超聲心動圖儀，二維探頭S5-1，三維探頭X5-1。受檢者取左側臥位，平靜呼吸。首先使用二維探頭 S5-1 于胸骨旁左心室長軸切面應用 M 型、二維分別測得左心室舒張末期內徑（LVEDd）、左心室收縮末期內徑（LVEDs）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV），于心尖四腔心切面利用脈沖多普勒（PW）、組織多普勒（TDI）分別測得二尖瓣舒張早期峰值流速（E 峰）、二尖瓣舒張晚期峰值流速（A 峰）、二尖瓣環(huán)舒張早期心肌運動峰值（Em）、二尖瓣環(huán)舒張晚期心肌運動峰值（Am），利用 Simpson 法測量左心室射血分數(shù)（LVEF）。切換三維探頭X5-1，同步連接心電圖，并在心尖四腔心切面視圖清晰、完整地顯示左心室心內膜面，確保拼接無誤，同時啟動全容積成像，囑患者屏住呼吸，收集4個連續(xù)的心動周期圖像，每例圖像采集并保存3 幅3D 動態(tài)圖像。

利用Tomtec 軟件進行脫機分析，從數(shù)據(jù)庫圖像中選取清晰圖像進入圖像分析模式，調整3個平面取樣線位置，在不同心動周期軟件自動跟蹤描記心內膜，根據(jù)跟蹤情況手動校正調整。軟件自動導出左心室三維參數(shù)：三維應變（3DS）、整體縱向應變（GLS）、整體徑向應變（GRS）、整體圓周應變（GCS）、左心室扭轉角度（LVtw）以及LVEF（圖1、2）。檢查圖像采集及分析工作均由同一名有經(jīng)驗的高年資醫(yī)師進行。

圖1 Tomtec 軟件跟蹤描記左心室不同心動周期心內膜面

圖2 同一患者化療前后左心室整體縱向應變（GLS）曲線及牛眼圖。A：化療前，B～D 分別為化療第2、4、6周期

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件，計量資料以±s表示，并行正態(tài)檢驗及方差齊性檢驗，若不同時期研究組和對照組之間的數(shù)據(jù)結果方差齊，則組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 SNK 法。RT3D-STI 各參數(shù)與藥物劑量之間的相關性采用Pearson 相關分析；繪制RT3D-STI 相關指標受試者工作特征（ROC）曲線；隨機抽取20名受試對象，分別在同一觀察者內及不同觀察者間分別于間隔1周對同一圖像分析的結果進行重復性檢驗，用 Bland-Altman 法做圖，95%一致性置信區(qū)間用平均差±1.96×標準差表示。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較 化療前各參數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；煹?、4、6周期的 LVEDd、LVEDs、LVEDV、LVESV、LVEF與對照組及化療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），化療第6周期的E/A、Em/Am、Em 均低于對照組及化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 對照組與研究組常規(guī)參數(shù)比較（±s）

表1 對照組與研究組常規(guī)參數(shù)比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05；與化療前比較，#P<0.05；LVEDd：左心室舒張末期內徑；LVEDs：左心室收縮末期內徑；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；LVEF：左心室射血分數(shù)；Em：二尖瓣環(huán)舒張早期心肌運動峰值；Am：二尖瓣環(huán)舒張晚期心肌運動峰值

參數(shù) 對照組（n=30）研究組（n=59）化療前第2周期第4周期第6周期LVEDd（cm）4.69±0.17 4.67±0.19 4.67±0.20 4.71±0.18 4.68±0.20 LVEDs（cm）3.01±0.13 3.01±0.16 2.98±0.18 3.01±0.15 3.05±0.11 LVEDV（ml）103.03±9.35 101.43±10.14 100.07±11.73 101.63±10.29 103.19±8.89 LVESV（ml）35.56±4.10 35.46±4.48 34.87±5.02 35.73±4.23 36.76±3.30 LVEF（%）65.65±2.89 65.08±2.08 65.21±2.31 64.83±2.19 64.34±1.92 Em（cm/s）8.46±2.14 8.34±2.03 8.42±2.06 8.06±1.87 7.10±1.22*#b E/A 1.22±0.26 1.20±0.34 1.13±0.29 1.07±0.27 0.91±0.24*#Em/Am 0.88±0.28 0.92±0.34 0.90±0.30 0.83±0.26 0.70±0.18*#

2.2 RT3D-STI 參數(shù)比較 化療前各參數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；煹?、4、6周期的LVtw、GLS×LVtw 低于對照組及化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；化療第4、6周期的3DS、GLS 低于對照組及化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；GCS 化療期間有減低趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。GRS 在化療不同時間點差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；煹?周期的LVEF低于對照組和化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 對照組與研究組RT3D-STI 參數(shù)比較（±s）

表2 對照組與研究組RT3D-STI 參數(shù)比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05；與化療前比較，#P<0.05；3DS：三維應變；GCS：整體圓周應變；GLS：整體縱向應變；GRS：整體徑向應變；LVtw：左心室扭轉角度；MCI：心肌綜合指數(shù)

參數(shù) 對照組（n=30）研究組（n=59）化療前第2周期第4周期第6周期3DS（%）-36.81±2.78-36.17±2.70-34.98±2.89-30.28±3.44*#-25.54±3.99*#GCS（%）-30.10±2.54-29.99±2.66-29.55±2.93-29.12±2.47-28.64±2.43 GLS（%）-18.71±2.33-18.47±2.20-17.63±2.11-16.45±1.88*#-15.26±1.79*#GRS（%）44.64±4.24 44.33±4.46 43.09±4.35 42.75±4.13 43.27±4.18 LVtw（°）13.08±0.73 13.04±0.74 12.37±0.82*#10.74±1.08*#9.36±1.36*#LVEF（%）64.04±3.49 63.42±3.03 62.96±2.58 62.60±2.21 61.41±2.59*#MCI（%×°）-244.92±34.49-240.99±33.16-218.51±32.73*#-176.65±27.76*#-142.87±28.34*#

2.3 ROC曲線分析 LVtw、MCI、3DS、GLS 的 ROC曲線下面積分別為0.891、0.873、0.837、0.754，根據(jù)約登指數(shù)最大時選取截斷值分別為12.35°、-191.34%×°、-32.3%、-16.45%，其敏感度分別為88.1%、98.3%、96.6%、86.4%，其特異度分別為75.7%、63.8%、60.5%、54.2%（表3、圖3）。

表3 RT3D-STI 各參數(shù)ROC曲線分析結果

圖3 RT3D-STI 各參數(shù)的ROC曲線

2.4 利用Pearson 相關性分析RT3D-STI 各參數(shù)與藥物累積劑量之間的相關性 LVtw、MCI、3DS、GLS、LVEF與藥物累積劑量的相關系數(shù)r分別為-0.803、-0.776、-0.768、-0.523、-0.264（均P<0.01），GCS、GRS與藥物累積劑量的相關系數(shù)r分別為-0.188、-0.095。

2.5 重復性檢驗 觀察者內及觀察者間的一致性用Bland-Altman 圖顯示，MCI 值在觀察者內及觀察者間均有良好的一致性：觀察者內平均差值為2.0%×°，95%CI為-17.3～21.3（%×°）；觀察者間平均差值為4.0（%×°），95%CI為-5.2～13.2（%×°）（圖4）。

圖4 同一觀察者（A）及不同觀察者（B）對MCI 的Bland-Altman 分析結果

3 討論

蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟損害，已經(jīng)被明確定義為一系列心臟功能障礙，從亞臨床變化到表現(xiàn)為心力衰竭，嚴重影響了乳腺癌患者的生存率及生活質量，因此早期發(fā)現(xiàn)其心臟毒性并及時進行臨床干預，具有積極的臨床意義[1-2]。

RT3D-STI 綜合了三維超聲及斑點追蹤技術，可實時采集心臟三維圖像且不受角度依賴，能夠在LVEF正常時早期發(fā)現(xiàn)左心室心肌力學變化[4]，且有研究[5]表明結合左心室扭轉及縱向應變參數(shù)能更加敏感地評估左心室收縮功能的早期細微變化，故本研究在 RT3D-STI 的基礎上增加了新參數(shù) MCI（GLS×LVtw）。

既往研究表明，左心室RT3D-STI 參數(shù)GLS 在蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌患者過程中顯著降低，可作為蒽環(huán)類藥物致心臟損害的敏感參數(shù)[6-7]。由于心肌纖維的螺旋走行，收縮時心外膜下及心內膜下肌纖維運動方向相反，形成了左心室的扭轉變形。心臟在心動周期中的扭轉對其正常收縮具有很大作用，是評價左心室收縮功能的重要指標之一[8]。RT3DSTI 還有左心室扭轉參數(shù) LVtw。Motoki 等[9]通過對左心室扭轉分析發(fā)現(xiàn)，左心室扭轉變化可早期檢測蒽環(huán)類藥物治療后的左心室收縮功能的早期變化。洪少杰等[10]研究表明，GLS、LVtw與蒽環(huán)類藥物劑量呈負相關，是蒽環(huán)類藥物治療后左心功能早期變化的敏感指標。本研究運用左心室 RT3D-STI 參數(shù) 3DS、GLS、GCS、GRS、LVtw 及新參數(shù) MCI，綜合了左心室整體應變及扭轉力學改變，從而能比較全面地評價左心室功能。本研究中MCI、LVtw 在化療第2周期顯著減低，而GLS 及3DS 在化療第4周期顯著減低，且LVtw、MCI、3DS與藥物累積劑量呈顯著負相關，與以上研究結果相似。本研究中 ROC曲線下面積LVtw 為 0.891，MCI 為 0.873，均高于 3DS 的 0.837和GLS 的0.754，以上指標中MCI 的敏感度（98.3%）最高，LVtw 特異度（75.7%）最高。Morno? 等[11]研究顯示，化療42 d 后LVtw 及MCI 開始顯著降低，與本研究結果相似；韓勇等[12]利用2D-STI 將心肌應變和心臟扭轉相結合，結果顯示，MCI（GLS×LVtw）ROC曲線下面積0.859，敏感度為82.6%，特異度為78.7%，均高于 GLS、LVtw 和 GRS。Morno? 等[11]研究顯示，MCI 的ROC曲線下面積最大，為0.93，與本研究結果略有不同，可能與所用機器類型及樣本量有關。Lim 等[13]提出了接受蒽環(huán)類化療藥物治療的患者心臟扭轉力學減少的機制：蒽環(huán)類藥物可通過激活鈣蛋白酶誘導肌動蛋白降解，致使肌絲紊亂，而鐵蛋白是最大的蛋白質和肌絲系統(tǒng)的組成部分，其對心肌細胞被動修復有很大的貢獻。此外，扭轉力學與動物模型中的肌動蛋白異構體的透壁梯度密切相關[14]。本研究結果可能代表早期功能肌節(jié)結構細胞水平破壞的表現(xiàn)，心外膜及心內膜應該均受影響。GLS 代表左心室長軸心肌運動，由心內膜纖維控制；LVtw 代表左心室的扭轉，主要心外膜纖維控制[15]；MCI 作為GLS 及LVtw 兩者的結合，理論上更敏感，本研究結果也證實了這一點。

本研究中二維參數(shù)結果顯示，E/A、Em/Am、Em于化療6周期后均有顯著降低，表明左心室的舒張功能受蒽環(huán)類化療藥物影響有顯著降低，張帥等[16]研究表明，在化療中期左心室舒張功能即顯著降低，進一步表明RT3D-STI 能早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥物治療的乳腺癌患者的左心室舒張功能改變。

本研究結果示，RT3D-STI 測得的LVEF在化療6周期低于化療前及對照組，而二維超聲測得的LVEF在各組間差異無統(tǒng)計學意義。EAE/ASE 指南建議使用三維超聲心動圖評估LVEF[17]。Walker 等[18]研究證明三維超聲心動圖提供更準確的LVEF，與心臟MRI的“金標準”高度吻合。二維超聲心動圖檢查LVEF常無法檢測左心室收縮功能的細微變化，僅在丟失大量的心肌組織后才會檢測到LVEF下降。因此，如果二維超聲檢測到LVEF明顯下降，通常是已有廣泛心肌損傷和明顯的心臟衰竭[19]。

本研究的局限性：①RT3D-STI 對三維圖像質量要求較高，需心內膜清晰顯示，否則易造成斑點追蹤失敗，本研究中由于部分患者左側胸壁術后瘢痕影響圖像質量，可能對研究結果產(chǎn)生影響；②僅針對應用表柔比星藥物治療的乳腺癌患者，未能考慮接受其他種類蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者或其他腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物治療的個體差異；③未能隨訪患者化療藥物停用后心臟功能情況；④樣本量較小。

總之，RT3D-STI 對評價蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者左心室功能的影響有重要價值，MCI、LVtw 可以作為敏感參數(shù)。