韓宏亮，宋俊杰，陳英，賈秋芳，何東海，范軍朝，宋直雷，洪道先#

河南大學第一附屬醫(yī)院1麻醉科，2 ICU，鄭州 475000

乳腺癌根治術(shù)是乳腺癌患者的常用外科治療手段，但是老年患者存在生理病理學改變、免疫功能降低等因素，手術(shù)刺激更容易對機體造成損傷，若手術(shù)過程中麻醉處理不當，容易造成血循環(huán)微轉(zhuǎn)移、組織灌注等，進一步影響手術(shù)效果。有研究指出，接受全身麻醉的65歲以上的患者是術(shù)后發(fā)生認知功能障礙的高危人群，且乳腺癌根治術(shù)具有創(chuàng)傷大、手術(shù)麻醉時間長等特點，更易增加認知功能障礙的發(fā)生風險[1]。因此，選擇有效的麻醉藥物是影響手術(shù)預(yù)后的重要因素。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，作用于腦、脊髓的α2腎上腺素能受體，可導致細胞膜超極化，從而抑制神經(jīng)系統(tǒng)的活性，具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用，目前已成為廣泛應(yīng)用于手術(shù)的麻醉輔助藥物，并取得了一定的效果[2]。有研究證實，右美托咪定無呼吸抑制作用，不會對患者的蘇醒質(zhì)量產(chǎn)生影響，對術(shù)中心血管應(yīng)激反應(yīng)也具有緩解作用，可提高麻醉效果[3]。有報道指出，右美托咪定可降低手術(shù)刺激對細胞免疫功能的損傷，對改善預(yù)后有積極的作用[4]。目前，較少見到關(guān)于右美托咪定對老年乳腺癌根治術(shù)后血循環(huán)微轉(zhuǎn)移、組織灌注等方面作用的研究報道。因此，本研究分析了老年乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)中使用右美托咪定的麻醉效果，并觀察其對術(shù)后血循環(huán)微轉(zhuǎn)移、血乳酸的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月至2018年2月于河南大學第一附屬醫(yī)院診治的乳腺癌患者。納入標準：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[5]中的乳腺癌診斷標準，通過術(shù)前超聲、X線檢查及空心針穿刺活檢確診為乳腺癌，并經(jīng)術(shù)后病理檢查證實；②年齡≥60歲；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級（American Society of Anesthesiologists，ASA）[6]為Ⅰ～Ⅱ級；④均接受了乳腺癌根治術(shù)治療，并由同一組手術(shù)醫(yī)師完成手術(shù)；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并心、肝、肺、腎等器官功能障礙；③有長期使用成癮性藥物、麻醉藥物史；④存在精神障礙。根據(jù)納入、排除標準，共納入95例乳腺癌患者。根據(jù)手術(shù)過程中使用的麻醉藥物不同分為觀察組（使用右美托咪定）48例和對照組（未使用右美托咪定）47例。觀察組48例患者的平均年齡為（71.23±7.50）歲；平均體重指數(shù)（body mass index，BM I）為（23.03±1.24）kg/m2；ASA 分級：Ⅰ級28例，Ⅱ級20例。對照組47例患者的平均年齡為（70.96±7.71）歲；平均 BM I為（23.15±1.20）kg/m2；ASA 分級：Ⅰ級29例，Ⅱ級18例。兩組患者的平均年齡、平均BM I及ASA分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 麻醉方法

兩組患者均于麻醉前30 min接受了鹽酸戊乙奎醚注射液0.01 mg肌肉注射。麻醉誘導：靜脈滴注血漿靶濃度為0.5～1.0μg/kg的瑞芬太尼，靶控靜脈推注丙泊酚1.0～1.5 mg/kg，直至患者睫毛反射消失，失去意識后，靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg，氣管插管。麻醉維持：靶控靜脈推注瑞芬太尼和丙泊酚，血漿濃度分別控制在3μg/ml和4μg/ml，并給予維庫溴銨的間斷靜脈注射。觀察組患者在上述基礎(chǔ)上，于麻醉前15 min接受了右美托咪定1.0μg/kg的劑量緩慢靜脈滴注，術(shù)中以每小時0.5μg/kg的速度維持麻醉[7]，直至手術(shù)結(jié)束。對照組患者在上述共同麻醉方法的基礎(chǔ)上，于麻醉前15 min接受了等速等量的0.9%NaCl溶液，直至手術(shù)結(jié)束。

1.3 觀察指標及檢測、評價標準

比較兩組患者的圍手術(shù)期相關(guān)指標（術(shù)中出血量、手術(shù)時間、瑞芬太尼和丙泊酚的使用量、蘇醒時間、拔管時間）、血循環(huán)微轉(zhuǎn)移情況、血乳酸水平、認知功能及術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥（焦慮、精神錯亂、記憶受損）的發(fā)生情況。血循環(huán)微轉(zhuǎn)移：兩組患者的細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）、細胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）水平均是于術(shù)前（T0）、術(shù)畢時（T1）、術(shù)后12 h（T2）抽取了中心靜脈血3 ml，經(jīng)抗凝、離心處理后，采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測得到；CK19、CK20的陽性判定標準：目的基因與甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）吸光度的比值≥60%（試劑盒均購于上海閃晶分子生物科技有限公司）。血乳酸：兩組患者的血乳酸水平均是于T0、T1、T2時間點經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測得到（試劑盒購于上海斯信生物科技有限公司）。認知功能：兩組患者的認知功能均是于T0、T2、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后48 h（T4）時間點經(jīng)簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[8]評估得到；MMSE由20個問題30個項目組成，總分為0～30分，評分越低，提示認知功能障礙越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料均為正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間點比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期相關(guān)指標比較

兩組患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的瑞芬太尼、丙泊酚的使用量均明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=3.506、2.666，P＜0.01）；觀察組患者的蘇醒時間、拔管時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=5.707、12.986，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者圍手術(shù)期相關(guān)指標水平（±s）

表1 兩組患者圍手術(shù)期相關(guān)指標水平（±s）

指標術(shù)中出血量（ml）手術(shù)時間（min）瑞芬太尼使用量（μg）丙泊酚使用量（mg）蘇醒時間（min）拔管時間（min）49.11±8.50 127.10±15.28 1.36±0.33 325.59±27.89 19.13±2.59 27.51±2.91 48.45±8.92 125.86±15.60 1.14±0.28 311.24±24.50 16.34±2.16 20.47±2.35對照組（n=47） 觀察組（n=48）

2.2 CK19、CK20的陽性表達率比較

兩組患者T0、T1時間點的CK19、CK20陽性表達率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.5）；觀察組患者T2時間點的CK19、CK20陽性表達率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=7.824，P＜0.01；χ2=4.744，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不同時間點的CK19、CK 20陽性表達情況比較[n（%）]

2.3 血乳酸水平比較

兩組患者T0時間點的血乳酸水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者T1、T2時間點的血乳酸水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者整體組間、時間的血乳酸水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=14.953，P組間＜0.01；F時間=28.341，P時間＜0.01）；兩組患者的血乳酸水平在組間與時間之間存在交互作用（F組間×時間=7.831，P組間×時間＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者不同時間點的血乳酸水平比較（mmol/L，±s）

表3 兩組患者不同時間點的血乳酸水平比較（mmol/L，±s）

注：a與本組T0時間點比較，P<0.05；b與對照組同時間點比較，P<0.05

1.26±0.25 1.59±0.24a 1.31±0.21 1.23±0.27 1.15±0.12b 1.17±0.18b T0 T1 T2對照組（n=47） 觀察組（n=48）時間

2.4 認知功能及并發(fā)癥的發(fā)生情況比較

兩組患者T0、T4時間點的MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者T2、T3時間點的MMSE評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者整體組間、時間的MMSE評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=7.842，P組間＜0.01；F時間=15.171，P時間＜0.01）；兩組患者MMSE評分在組間與時間之間存在交互作用（F組間×時間=5.938，P組間×時間＜0.01）（表4）。手術(shù)結(jié)束后蘇醒至T4時間點期間，觀察組患者有2例出現(xiàn)短暫性記憶受損；對照組患者有5例出現(xiàn)短暫性記憶受損，3例焦慮，1例精神錯亂。觀察組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率分別為4.17%（2/48），低于對照組的19.15%（9/47），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.207，P=0.023）。

表4 兩組患者不同時間點的MMSE評分比較（±s）

表4 兩組患者不同時間點的MMSE評分比較（±s）

注：a與本組T0時間點比較，P<0.05；b與對照組同時間點比較，P<0.05

時間T0 T2 T3 T4 29.39±0.21 24.10±0.54a 26.17±0.58a 29.31±0.27 29.34±0.21 27.15±0.51ab 28.20±0.62ab 29.38±0.26對照組（n=47） 觀察組（n=48）

3 討論

近年來右美托咪定被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，研究證實輔助使用右美托咪定可增加其他藥物的麻醉效果，對中樞和外周α2受體具有激動作用，可維持術(shù)中血流動力學穩(wěn)定，不會引發(fā)呼吸抑制，且可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，安全性高[9]。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組患者的瑞芬太尼、丙泊酚使用量均明顯少于對照組，蘇醒時間、拔管時間均明顯短于對照組（P＜0.01），提示使用右美托咪定可減少其他麻醉藥物的使用劑量，有利于患者術(shù)后意識的快速恢復。

腫瘤微轉(zhuǎn)移主要是指借助顯微鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中存在于細胞、體液、組織中存活的微小轉(zhuǎn)移灶，與術(shù)后復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。有研究指出，在腫瘤根治術(shù)中，由于手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等影響，可抑制免疫功能，增加血循環(huán)微轉(zhuǎn)移的風險[10]。細胞角蛋白（cytokeratin，CK）是一種存在于上皮中間纖維絲中的角質(zhì)細胞蛋白，可保持上皮功能的完整性，含有20多種不同亞型，其中CK19、CK20在評價血循環(huán)上皮來源腫瘤細胞檢測中是兩個敏感度較高的指標[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者T2時間點的CK19、CK20陽性表達率均低于對照組（P＜0.05），提示使用右美托咪定可降低血循環(huán)微轉(zhuǎn)移率。劉昶等[12]認為，右美托咪定降低直腸癌根治術(shù)后血循環(huán)微轉(zhuǎn)移風險的機制可能與其可緩解圍手術(shù)期免疫抑制有關(guān)。但目前此類相關(guān)報道較少，具體作用機制仍需進一步的深入研究。

在組織缺氧、低灌注時，機體通過無氧分解和糖酵解產(chǎn)生乳酸，乳酸表達水平高，提示機體循環(huán)灌注不足[13]。Wenkui等[14]依據(jù)血乳酸水平給予胃腸惡性腫瘤手術(shù)患者補液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嚴格控制血乳酸水平有助于降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者T1、T2時間點的血乳酸水平均低于對照組（P＜0.05），且各時間點血乳酸表達水平穩(wěn)定。這可能與右美托咪定可維持術(shù)中血流動力學穩(wěn)定及呼吸抑制作用小有關(guān)，且術(shù)中麻醉加用右美托咪定后，瑞芬太尼、異丙酚的使用量減少，在一定程度上也可降低此類藥物所致的呼吸抑制，避免組織缺氧損傷，有助于維持血乳酸的穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者T2、T3時間點的MMSE評分均高于對照組（P＜0.05），觀察組患者T4時間點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。這提示使用右美托咪定可降低認知功能障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。陳麗嬌等[15]也指出，右美托咪定可降低谷氨酸活性對神經(jīng)元細胞凋亡的影響，使腦組織耗氧減少。

綜上所述，右美托咪定的應(yīng)用有助于降低老年乳腺癌患者根治術(shù)后血乳酸水平及認知功能障礙的發(fā)生率，臨床應(yīng)用價值高。