李婷 謝其冰

【摘要】原發(fā)性骨髓纖維化是血液科骨髓增殖性腫瘤的一種亞型，90%以上合并Jak- 2V617F、CALR、MPL基因突變，此外，多種疾病均可繼發(fā)骨髓纖維化。近年來(lái)，自身免疫疾病繼發(fā)骨髓纖維化逐漸受到關(guān)注，但總體來(lái)說目前醫(yī)學(xué)界對(duì)該病的認(rèn)識(shí)仍不足，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究少，治療方式多為個(gè)案報(bào)道，尚缺乏大規(guī)模臨床研究，臨床醫(yī)師極易忽略該病而導(dǎo)致誤診誤治。該文重點(diǎn)闡述原發(fā)性骨髓纖維化的認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】骨髓纖維化;自身免疫疾病;認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀;發(fā)病機(jī)制

【Abstract】Primary myelofibrosis is a subtype of bone marrow proliferative neoplasms （MPNs）， 90% of which contain Jak2V617F， CALR or MPL mutations. In addition， a variety of diseases can also lead to myelofibrosis.? In recent years， myelofibrosis secondary to autoimmune diseases has gradually captivated attention. Nevertheless， the pathogenesis of myelofibrosis has been poorly understood and the standard diagnostic criteria are still lacking. Large-scale clinical trials are urgently required to evaluate the clinical efficacy of different therapeutic interventions. It is highly likely to be misdiagnosed or miss diagnosis. The current understanding and pathogenesis of primary myelofibrosis were reviewed in this article.

【Key words】Myelofibrosis;Autoimmune disease;Current understanding;Pathogenesis

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于外周血三系減少的患者，臨床醫(yī)師多會(huì)進(jìn)行骨髓穿刺及骨髓活組織檢查（活檢）進(jìn)一步排除血液系統(tǒng)疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，病毒感染、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病如尼曼-匹克病以及自身免疫性疾病均可繼發(fā)骨髓纖維化。骨髓活檢結(jié)果提示骨髓纖維化時(shí)，如何鑒別原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)性骨髓纖維化應(yīng)成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)考慮的問題，因診斷的結(jié)果對(duì)下一步治療意義重大[1]。目前臨床醫(yī)師對(duì)繼發(fā)性骨髓纖維化認(rèn)識(shí)有限，很可能按照原發(fā)性骨髓纖維化處理一小部分繼發(fā)性骨髓纖維化的患者，造成誤診誤治，為加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，筆者對(duì)自身免疫性疾病繼發(fā)骨髓纖維化進(jìn)行綜述。

一、自身免疫性骨髓纖維化（AIMF）概念演變

自1983年開始便有自身免疫性疾病合并骨髓纖維化的個(gè)案報(bào)道。1994 年P(guān)aquette等將自身免疫性疾病繼發(fā)骨髓纖維化定義為AIMF，認(rèn)為不僅特定自身免疫性疾病可合并骨髓纖維化，具備自身免疫性疾病某些特征也可繼發(fā)骨髓纖維化，后來(lái)其進(jìn)一步將前者定義為繼發(fā)性自身免疫性骨髓纖維化（SAIMF），后者定義為原發(fā)性自身免疫性骨髓纖維化（PAIMF）。在不知曉患者存在自身免疫性疾病的情況下區(qū)分SAIMF及PAIMF相當(dāng)困難，2003年P(guān)ullarkat等提出PAIMF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓纖維化程度為MF-3或MF-4;②骨髓中無(wú)巨核細(xì)胞成簇或形態(tài)學(xué)異常;③無(wú)髓系或紅系異常增生，無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞增多;④骨髓中存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);⑤無(wú)骨進(jìn)行性硬化;⑥脾正常或輕度增大;⑦存在自身抗體;⑧排除其它已知可引起骨髓纖維化的疾病[2]。該標(biāo)準(zhǔn)在此后的臨床實(shí)踐中受到質(zhì)疑，后續(xù)的個(gè)案報(bào)道提示PAIMF的骨髓纖維化程度并非均達(dá)到MF-3或MF-4，同時(shí)，也有部分患者存在巨脾，且該標(biāo)準(zhǔn)并未對(duì)自身抗體進(jìn)行定義，因此臨床較少應(yīng)用[3-4]。盡管如此，該標(biāo)準(zhǔn)仍是目前對(duì)PAIMF作出了最為系統(tǒng)的定義與描述的標(biāo)準(zhǔn)，由于其局限性，還需后續(xù)研究者們對(duì)其進(jìn)行修正。

二、自身免疫性疾病與骨髓纖維化

1969年，Lau等最早報(bào)道了SLE合并骨髓纖維化的現(xiàn)象，至今國(guó)外文獻(xiàn)筆者可查報(bào)道為56例，另有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎11例、干燥綜合征2例、多發(fā)性肌炎1例，國(guó)內(nèi)目前僅有SLE合并骨髓纖維化報(bào)道13例[3，5-11]。此外，自身免疫性溶血性貧血、EVANs綜合征、銀屑病、原發(fā)性硬化性膽管炎、橋本甲狀腺炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病也有合并骨髓纖維化現(xiàn)象的報(bào)道，但均為個(gè)案報(bào)道，并無(wú)單中心或多中心回顧性報(bào)道，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的不斷深入，未來(lái)將有越來(lái)越多自身免疫性疾病合并骨髓纖維化現(xiàn)象的報(bào)道。另一方面，在有任意自身抗體陽(yáng)性基礎(chǔ)上繼發(fā)的骨髓纖維化作為PAIMF也被陸續(xù)報(bào)道，甚至有部分不存在自身抗體而僅僅表現(xiàn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素（激素）治療反應(yīng)良好的骨髓纖維化患者也被納入上述疾病范疇[3-4]。但筆者認(rèn)為在不存在自身抗體情況下貿(mào)然通過對(duì)激素治療反應(yīng)來(lái)診斷PAIMF存在很大誤診風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴《靖腥?、腫瘤甚至遺傳性疾病等繼發(fā)的SAIMF必須首先被排除，而排除上述疾病相當(dāng)困難。由于PAIMF診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，該病的個(gè)案報(bào)道大部分實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不全，特別是無(wú)對(duì)自身抗體譜進(jìn)行詳細(xì)描述，也無(wú)對(duì)患者是否具有自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)痛、皮疹、口腔潰瘍、脫發(fā)、光過敏）等進(jìn)行詳細(xì)描述，造成無(wú)法對(duì)既往病例作進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

三、AIMF的臨床特點(diǎn)及治療

關(guān)于AIMF的特點(diǎn)，目前文獻(xiàn)報(bào)道中多將其與原發(fā)性骨髓纖維化進(jìn)行比較，以求發(fā)現(xiàn)該病區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化的最大特征。AIMF多具有自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，但對(duì)于部分僅有自身抗體陽(yáng)性而缺乏特征性臨床表現(xiàn)的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)可提供一定的參考。2009年Kar等[4]報(bào)道了3例PAIMF患者，將其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與原發(fā)性骨髓纖維化進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者外周血淚滴狀紅細(xì)胞、幼紅及幼粒細(xì)胞極少出現(xiàn)，且不存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，對(duì)激素治療反應(yīng)好，后者反之。2014年Vergara-Lluri等在其多中心回顧性分析中對(duì)63例AIMF患者與原發(fā)性骨髓纖維化患者進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者外周血一般無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞增多，骨髓中無(wú)明顯異常造血情況，此點(diǎn)有別于后者，此外，其還發(fā)現(xiàn)PAIMF患者骨髓中性粒細(xì)胞增多的比例較SAIMF高（67% vs. 20%，P=0.03）?？傮w來(lái)說，上述用于分析對(duì)比的病例數(shù)較少，且分析對(duì)比并未發(fā)現(xiàn)區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化的陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。同時(shí)，也未將該病與其它類型的繼發(fā)性骨髓纖維化（如病毒感染、內(nèi)分泌紊亂等）的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，因此，上述報(bào)道均存在明顯不足。

AIMF患者多對(duì)激素治療敏感，有效率50% ～ 100% [2，4，6]。免疫抑制劑大多作為激素治療效果欠佳時(shí)的二線治療方案，包括霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等[12]。同時(shí)，利妥昔單抗、人Ig也有一定的療效，脾切除術(shù)也被報(bào)道有效，但由于二線用藥的相關(guān)報(bào)道數(shù)量極少，尚無(wú)法評(píng)估其確切療效[13]。關(guān)于既往文獻(xiàn)報(bào)道中不存在自身抗體、僅僅通過對(duì)激素治療反應(yīng)來(lái)診斷骨髓纖維化的個(gè)案報(bào)道，筆者認(rèn)為其用藥風(fēng)險(xiǎn)較大，必須在嚴(yán)格篩查病毒、腫瘤及其它可能導(dǎo)致骨髓纖維化的疾病基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷性治療，且在治療后仍需密切隨訪。

四、AIMF發(fā)病機(jī)制

AIMF發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道極少，目前認(rèn)為患者體內(nèi)促成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子增多與AIMF有一定聯(lián)系。Harrison于2006年對(duì)1例AIMF患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果提示患者血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）以及P物質(zhì)水平明顯升高，且外周血單個(gè)核細(xì)胞或CD4+ T細(xì)胞分泌上述因子也明顯升高。而Hiroshi等在2017年報(bào)道1例AIMF患者骨髓中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌TGF-β明顯升高。上述結(jié)果均提示這類患者體內(nèi)可能存在多種形式的促炎因子增多的情況。在原發(fā)性骨髓纖維化中也存在促纖維細(xì)胞生成因子增多的情況，除上述炎癥因子外，如血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞因子、血小板第4因子以及鈣調(diào)蛋白升高在原發(fā)性骨髓纖維化中也有報(bào)道。由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究極少，未來(lái)的研究者可比較自身免疫性疾病與SAIMF患者體內(nèi)上述炎癥因子的差異，尋找SAIMF的危險(xiǎn)因素，另一方面，是否有其它因素參與AIMF的發(fā)病，如基因異常等情況，也有待在未來(lái)進(jìn)一步研究。

五、總結(jié)與展望

AIMF涵蓋范圍極廣，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)水平的提高，未來(lái)將有更多相關(guān)報(bào)道。關(guān)于何種情況屬于PAIMF，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，部分學(xué)者提出的觀點(diǎn)缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)支持，因此有待制定更為準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要更多的相關(guān)病例報(bào)道，同時(shí)要求報(bào)道者對(duì)患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行更為細(xì)致的報(bào)道，為將來(lái)進(jìn)行更有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。關(guān)于AIMF的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為促成纖維細(xì)胞增生的炎癥因子可能與其有關(guān)，但尚無(wú)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，且是否存在更多的炎癥因子參與其中，也有待進(jìn)一步研究。該病對(duì)激素治療反應(yīng)較好，可區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化，屬于可治疾病，故對(duì)于初診的骨髓纖維化患者，排除AIMF顯得尤為重要。存在自身免疫性疾病的患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累時(shí)，需鑒別是由于外周血被潛在抗體破壞過多還是由于免疫因素導(dǎo)致骨髓造血功能受抑制，需明確是否為繼發(fā)骨髓纖維化，完善骨髓活檢可茲鑒別。在風(fēng)濕免疫性疾病中，SLE合并骨髓纖維化最常見，骨髓纖維化是否可作為SLE血液系統(tǒng)受累獨(dú)立的臨床特征甚至納入其診斷標(biāo)準(zhǔn)，則有待更進(jìn)一步的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 陳葉青， 周國(guó)華， 黃闖，肖蕊. 成人非神經(jīng)型尼曼-匹克病合并骨髓纖維化一例. 新醫(yī)學(xué)， 2013， 44（3）：214-217.

[2] Pullarkat V， Bass RD， Gong JZ， Feinstein DI， Brynes RK. Primary autoimmune myelofibrosis： definition of a distinct clinicopathologic syndrome. Am J Hematol，2003，72（1）：8-12.

[3] Piatek CI， Vergara-Lluri ME， Pullarkat V， Siddiqi IN， OConnell C， Brynes RK， Feinstein DI. Autoimmune myelofibrosis： clinical features， course， and outcome.Acta Haematol，2017，138（3）：129-137.

[4] Kar R， Dutta S， Tyagi S. Primary autoimmune myelofibrosis： a report of three cases and review of the literature. Turk J Haematol，2009，26（3）：146-150.

[5] Vergara-Lluri ME， Piatek CI， Pullarkat V， Siddiqi IN， OConnell C， Feinstein DI， Brynes RK. Autoimmunemyelofibrosis： an update on morphologic features in 29 cases and review of the literature. Hum Pathol，2014，45（11）：2183-2191.

[6] Koduri PR， Parvez M， Kaza S， Vanajakshi S. Autoimmune myelofibrosis in systemic lupus erythematosus report of two cases and review of the literature. Indian J Hematol Blood Transfus，2016，32（3）：368-373.

[7] Chalayer E， Costedoat-Chalumeau N， Beyne-Rauzy O， Ninet J， Durupt S， Tebib J， Asli B， Lambotte O， Ffrench M， Vasselon C， Cathébras P. Bone marrow involvement in systemic lupus erythematosus. QJM，2017，110（11）：701-711.

[8] Ong A， Quach H， Leech M. Reversal of transfusion dependence by tumor necrosis factor inhibitor treatment in a patient with concurrent rheumatoid arthritis and primary myelofibrosis. J Clin Rheumatol，2011，17（4）：211-213.

[9] Takahashi T. Autoimmune myelofibrosis accompanied by Sj?gren's syndrome in a 47， XXX/46， XX mosaic woman. Intern Med，2014，53（7）：783-787.

[10] 張敬宇，楊琳，姚麗，潘崚，董作仁. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化2例報(bào)告. 臨床血液學(xué)雜志，2005，18（1）：45-47.

[11] 閆金玉，趙曉民，侯偉. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴骨髓纖維化2例. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2003，33（3）：159.

[12] Giannoutsos I， Heaton D. Autoimmune marrow fibrosis with cytopenias responsive to methotrexate. Leuk Lymphoma，2006，47（8）： 1674-1676.

[13] Ohkawara H， Furukawa M， Ikeda K， Shichishima-Nakamura A， Fukatsu M， Sano T， Ueda K， Kimura S， Kanai R， Oka Y， Murakami F， Suzuki O， Hashimoto Y， Ogawa K， Ikezoe T. Steroid-resistant autoimmune myelofibrosis in a patient with autoimmune hepatitis and Evans syndrome complicated with increased expression of TGF-β in the bone marrow： a case report. Int J Hematol，2017，106（5）：718-724.

（收稿日期：2018-09-22）

（本文編輯：洪悅民）