吳 曉，仲樂樂，張 培，孫慶聞，劉 瑩

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)在國內(nèi)外尚無報道。我們報道1例抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)的患者，其早期臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、發(fā)熱，行腦脊液檢查后初步診斷為病毒性腦膜炎。予抗病毒、抗炎、降顱內(nèi)壓治療后，頭痛緩解，但白細胞依舊居高不下。后出現(xiàn)精神行為異常、癲癇發(fā)作、認知障礙等癥狀，行血清抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG()1∶100、腦脊液抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG示()1∶32，符合最新的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及抗癲癇治療后病情好轉(zhuǎn)，白細胞逐漸下降至正常。通過此病例以提高臨床對抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)的認識，避免誤診。

1 病歷資料

患者,男性，30歲，因“頭痛1 m，加重2 w，發(fā)熱、嘔吐1 w。”于 2018年7月4日入院。患者1 m前出現(xiàn)針刺樣頭痛，持續(xù)4～5 min后自行緩解，每天發(fā)作1～2次，無惡心、嘔吐，無肢體活動不靈及發(fā)作性抽搐，未影響日常工作。2 w前頭痛癥狀持續(xù)不緩解，程度加重，影響日常生活及工作，自行服用“去痛片”、“腦清片”等藥物對癥治療未見改善，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT無異常，未處置。近1 w頭痛較前明顯加重，伴惡心，嘔吐胃內(nèi)容物4次，一次呈噴射狀，自覺發(fā)熱，未測體溫，就診于當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院查頭部CT未見明顯異常，血常規(guī)：白細胞25.8×109/L，中性粒細胞15.1×109/L，電解質(zhì)：鉀 2.7 mmol/L，給予補鉀等對癥支持治療，效果不佳。遂來我院急診，測體溫38.0 ℃，頭部CT未見明顯異常，生化檢查：血常規(guī)：白細胞21.35×109/L，中性粒細胞絕對值15.33×109/L，急診電解質(zhì)：鉀3.32 mmol/L，血凝常規(guī)、急診腎功未見明顯異常。腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力280 mmH2O，腦脊液常規(guī) pandy(-)，T-cell 211 個/μl，WBC 211個/μl，腦脊液生化正常，細菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性定位體征。初步診斷：病毒性腦膜炎可能性大。予更昔洛韋抗病毒，甘露醇、甘油果糖脫水降顱壓，頭孢曲松抗感染治療。入院后輔助檢查：超敏C反應(yīng)蛋白：0.34 mg/L，降鈣素原0.04 ng/ml，肝、腎功、尿常規(guī)、病毒相關(guān)抗體、風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)、甲功、結(jié)核抗體測定、T-SPOT試驗未見明顯異常。胸部CT、上下腹部及盆腔CT平掃：雙側(cè)胸膜增厚，余未見確切病征。心臟彩超、頭部增強MRI未見異常。4 h視頻腦電見稍多慢波。入院第1～3天：頭痛明顯緩解，無惡心、嘔吐，淡漠。體溫波動于37.2 ℃～38.5 ℃。白細胞：18.88×109/L。入院第4日夜間：患者出現(xiàn)躁動，存在激越傾向，偶有言語混亂，對答不合理，如廁不慎摔倒摔到頭部，急查頭部CT未見明顯異常，給予地西泮、氟哌啶醇、咪達唑侖鎮(zhèn)靜。入院第6日行腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力270 mmH2O，WBC 430個/μl，氯119.57 mmol/L(正常值120～132 mmol/L)，葡萄糖2.6 mmol/L(正常值2.2～3.0 mmol/L)，蛋白 478.3 mg/L(正常值120～600 mg/L)，細胞學(xué)：較多淋巴細胞，少數(shù)中性粒細胞，細菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見明顯異。白細胞(入院第7日)：15.30×109/L。入院第7日請結(jié)核病院會診示：結(jié)核性腦膜炎依據(jù)不足。加用膦甲酸鈉抗病毒治療。白細胞(入院第9日)：17.21×109/L。入院第10日患者躁動逐漸加重，無法正常交流，需咪達唑侖持續(xù)鎮(zhèn)靜。送檢血自身免疫性腦炎抗體譜。將頭孢曲松升級為美羅培南抗感染治療。白細胞(入院第13日)：15.17×109/L。患者經(jīng)美羅培南抗細菌感染，更昔洛韋、膦甲酸鈉抗病毒等治療后，療效欠佳，請血液科會診意見：患者發(fā)熱，間斷躁動，已經(jīng)抗感染治療，血紅蛋白及血小板正常，考慮原發(fā)血液病依據(jù)不足，類白血病反應(yīng)可能性大，必要時行骨穿。患者家屬拒絕行骨穿檢查。入院第14日患者間斷出現(xiàn)吐舌、眨眼，口周、四肢遠端偶有不自主運動。輔助檢查：血清抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG() 1∶100。復(fù)查腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力270 mmH2O，WBC 8個/μl，氯123.76 mmol/L，葡萄糖3.2 mmol/L，蛋白284.3 mg/L，細胞學(xué)：少量淋巴細胞，細菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見明顯異。送檢腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜，預(yù)約陰囊超聲。修訂診斷：抗NMDAR腦炎可能性大。治療：加用甲潑尼龍1000 mg沖擊治療(3 d減半，直至減到120 mg后改為口服潑尼松80 mg)，丙球0.4 mg/kg，連用5 d。停用更昔洛韋、膦甲酸鈉。白細胞(入院第15日)：8.13×109/L。入院第16日體溫恢復(fù)正常，癲癇中心會診示：我科考慮患者出現(xiàn)的發(fā)作性異常行為均不能除外為癲癇樣癥狀表現(xiàn)，我科建議病情允許，復(fù)查24 h視頻腦電圖以評估腦功能及幫助識別發(fā)作，可給予德巴金早晚各500 mg，必要時添加左乙拉西坦早晚各1000 mg以減少發(fā)作性癲癇樣癥狀，需向家屬交代，病因未解除的情況下，癲癇樣癥狀可能持續(xù)存在甚至惡化加重，并且病因解除后仍需維持抗癲癇治療3～6 m，之后建議完善24 h視頻腦電圖以明確是否存在停藥依據(jù)。當(dāng)日夜間患者出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐、兩眼上翻、牙關(guān)緊閉，給予地西泮20 mg緩慢靜推，癥狀未控制，后給予苯巴比妥0.1 g肌注，丙戊酸鈉0.4 g緩慢靜推，約30 min抽搐停止，仍有舌、下肢不自主運動。轉(zhuǎn)入神經(jīng)醫(yī)學(xué)重癥科繼續(xù)治療，加用左乙拉西坦1.5 g/d 兩次鼻飼入，氯硝西泮改為2 mg/d 3次鼻飼入，咪達唑侖持續(xù)鎮(zhèn)靜治療。白細胞(入院第17日)：15.16×109/L，考慮為大劑量激素沖擊所致。入院第20日腦脊液抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG()1∶32。修訂診斷：抗NMDAR腦炎。入院第25日(轉(zhuǎn)入普通病區(qū))～入院第27日：神志嗜睡(停用鎮(zhèn)靜藥)，間斷出現(xiàn)吐舌、眨眼，口周、四肢遠端偶有不自主運動，陰囊超聲未見異常，潑尼松80 mg口服，每2 w減5 mg。入院第28日～入院第32日(出院)神志清楚，言語欠清，反應(yīng)力、定向力及計算力下降，可簡單回答問題，口周偶有不自主運動。復(fù)查24 h視頻腦電示慢波改變。出院1 m后隨診，患者反應(yīng)力較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細胞12.50×109/L(見表1)。

表1 白細胞、中性粒百分百及中性粒絕對值變化

2 討 論

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。國外由Dalmau等[2]于2007年首次報道，國內(nèi)由許春伶等[3]于2010年首次報道。NMDAR是由3種亞基構(gòu)成的異四聚體，其主要功能為調(diào)節(jié)突觸傳遞、參與突觸重塑和影響學(xué)習(xí)記憶等。抗NMDAR特異性IgG抗體通過 NR1 亞基的細胞外氨基末端區(qū)域?qū)е翹MDA受體密度下降及受體功能可逆性受損，導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺和谷氨酸系統(tǒng)失衡，從而引起抗NMDA受體腦炎的癥狀。起初受體的減少是可逆的，隨著病程的進展可以導(dǎo)致不可逆性的神經(jīng)系統(tǒng)損害。早期研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎常合并腫瘤，多數(shù)為畸胎瘤[4]，但近年發(fā)現(xiàn)的不伴有腫瘤的抗NMDAR腦炎病例不斷增多[5]?；仡櫦韧鶊蟮赖目筃MDAR腦炎的病例，感染是一個潛在的致病因素，既往有報道單純皰疹病毒感染后可致抗NMDAR腦炎[6,7]。本病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具體臨床表現(xiàn)可因累及腦區(qū)及病變嚴重程度的不同而異，常見癥狀：精神行為異常、癲癇發(fā)作、認知障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)等神經(jīng)精神癥狀[8]，與病毒性腦炎及急性播散性腦脊髓炎類似。本例患者在發(fā)病初期被誤診為病毒性腦膜炎。

類白血病反應(yīng)(leukemoid reaction，LR)是機體對某些刺激因素所產(chǎn)生的類似白血病表現(xiàn)的血象反應(yīng),表現(xiàn)為外周血白細胞數(shù)明顯增多,并伴有數(shù)量不等的幼稚細胞出現(xiàn)。當(dāng)病因去除后,類白血病反應(yīng)也逐漸消失。類白血病反應(yīng)缺乏典型的臨床癥狀及實驗室特異性檢查手段。診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納如下：(1)有明確的病因:如嚴重感染、中毒、惡性腫瘤、大出血、急性溶血、過敏性休克、服藥史等；(2)實驗室檢查：外周血白細胞計數(shù)除少數(shù)病例不增多外大多數(shù)顯著增加，常>50×109/L，紅細胞和血紅蛋白無明顯變化，血小板正?；蛟龆啵还撬柘笠话愀淖儾淮?，除增生活躍及核左移外，常有毒性顆粒改變，少數(shù)病例原始和幼稚細胞增多，但形態(tài)正常；(3)治療結(jié)果:原發(fā)病經(jīng)治療去除后，血象變化隨之恢復(fù)正常。另外值得一提的是，確診前有必要排除真正的白血病和骨髓增生異常綜合征，為此骨髓涂片檢查必不可少。本病例遺憾之處為患者家屬拒絕行骨穿檢查，未行骨髓涂片。但患者平素每年體檢，無基礎(chǔ)疾病，本次發(fā)病后白細胞出現(xiàn)異常增高，且全身排查均未發(fā)現(xiàn)感染灶，抗生素治療無效，原發(fā)病控制后白細胞計數(shù)恢復(fù)正常，故考慮類白血病反應(yīng)診斷成立。類白血病反應(yīng)多由感染、惡性腫瘤、免疫性因素及藥物性因素等引起，根據(jù)Mandal[9]等報道以感染最多見。發(fā)生機制歸納如下：(1)感染：細菌進入機體被巨嗜細胞吞噬后，宿主防御系統(tǒng)迅速做出反應(yīng)，T細胞和巨嗜細胞被激活，產(chǎn)生各種造血生長因子，并可釋放細胞因子、淋巴因子，刺激骨髓造血干細胞和前體細胞的增生、分化，促進外周粒細胞貯存池釋放，使外周血白細胞計數(shù)明顯增高，同時亦可出現(xiàn)一些早幼粒、原粒等幼稚細胞，呈現(xiàn)白血病樣的變化；(2)腫瘤：腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放集落細胞刺激因子刺激造血細胞的增生、分化、釋放；腫瘤細胞導(dǎo)致骨髓與血循環(huán)間屏障破壞，促使骨髓粒細胞進入循環(huán)池；腫瘤細胞促進外周粒細胞貯存池釋放，從而引起白細胞數(shù)增多；(3)免疫性因素：如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、川崎病[10]等，其機制可為機體受免疫復(fù)合物刺激后,使血管邊緣池的白細胞大量向循環(huán)池轉(zhuǎn)移或由于粒細胞集落刺激因子分泌增加,刺激粒系祖細胞使其增生、分化、細胞生成增多,并由骨髓貯存釋放大量粒細胞于循環(huán)池,使末梢血白細胞大量增多，同時免疫反應(yīng)可損傷骨髓毛細血管內(nèi)皮細胞使髓血屏障受損，導(dǎo)致部分幼稚細胞進入血循環(huán)，出現(xiàn)類白血病反應(yīng)?？筃MDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)機制尚不明確，從抗NMDAR腦炎發(fā)病機制上來看推測可能類似于上述免疫性因素，具體機制有待于進一步實驗證實。

神經(jīng)科醫(yī)生由于對抗NMDAR腦炎繼發(fā)白細胞增高現(xiàn)象認識不足，初期極易誤診為細菌感染，繼而給予大劑量、高級別抗生素治療，導(dǎo)致大量高級別抗生素的濫用和浪費，給患者造成巨大經(jīng)濟負擔(dān)，同時也影響了對原發(fā)病的正確診斷。本病例提示當(dāng)自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)白細胞異常增高時要注意感染灶的排查，當(dāng)無法找到感染灶或白細胞的異常增高無法用較輕微的感染灶解釋時均要注意類白血病反應(yīng)的可能，及時請血液科會診協(xié)助診治，切莫一味地升級抗生素。