鄔 剛，王 晉，戰(zhàn)麗萍，李妍平，李 楊，鄒愛(ài)容，吳海燕

輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment,MCI)已被學(xué)術(shù)界定義為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的前驅(qū)階段，是介于正常老齡化與AD之間的一種臨床過(guò)渡狀態(tài)，超出了由年齡和受教育程度造成的認(rèn)知功能下降，主要特征以記憶力下降，但能保持日常生活行為能力為表現(xiàn)，每年約10%～15%的MCI患者進(jìn)展為AD[1]。而血管性輕度認(rèn)知功能障礙(Vascular MCI,VaMCI)為與血管性因素有關(guān)的輕度認(rèn)知損害綜合征[2]，據(jù)相關(guān)研究表明[3]，65～84歲老年人中VaMCI患病率約5%，且平均每年會(huì)有約10%的VaMCI患者進(jìn)展為血管性癡呆(Vascular dementia,VaD)。2014年我國(guó)VaMCI診斷共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[4]認(rèn)為VaMCI也包括那些有多個(gè)腦血管病高危因素但從未發(fā)生過(guò)腦卒中事件的認(rèn)知功能下降患者。由于MCI和VaMCI的早期癥狀體征相近、且臨床心理學(xué)檢查易受主觀因素影響[5]，給兩者鑒別診斷帶來(lái)一定困難。近年來(lái)多項(xiàng)研究[6,7]表明兩者均存在腦血流灌注障礙，且灌注障礙特點(diǎn)可能存在差異。磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Aeterial spin labeling,ASL)技術(shù)無(wú)須注射對(duì)比劑，采用被磁標(biāo)記的動(dòng)脈血作為內(nèi)源性示蹤劑產(chǎn)生灌注對(duì)比，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中，該技術(shù)能夠客觀的顯示局部腦功能區(qū)血流灌注的狀況，目前尚無(wú)應(yīng)用ASL技術(shù)對(duì)MCI患者、VaMCI患者不同認(rèn)知功能腦區(qū)域的腦血流灌注變化進(jìn)行對(duì)比的研究，本研究擬使用該技術(shù)定量測(cè)量MCI患者、VaMCI患者和正常老年人不同認(rèn)知功能腦區(qū)的腦血流量(Cerebral blood flow,CBF)，為臨床早期鑒別MCI與VaMCI提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，共入組72例受試者，均為我院2017年4月-2018年4月至我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院部就診的患者，MCI組、VaMCI組和正常對(duì)照組各24例。所有患者均進(jìn)行全面體檢、神經(jīng)病學(xué)檢查及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，并進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估。3組受試者教育程度均為初中及以上文化水平，均為右利手。24例VaMCI患者既往均無(wú)明確的腦卒中事件發(fā)生,頭部MRI未見(jiàn)明顯腦梗死、腦出血病灶。均存在高血壓、糖尿病、血脂異常、頸動(dòng)脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥等高危因素中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)。24例MCI患者均無(wú)上述危險(xiǎn)因素。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) MCI患者的入組標(biāo)準(zhǔn)：患者符合Petersen[8]關(guān)于MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴記憶力減退并有知情者證實(shí)；(2)有單域或多域認(rèn)知功能減退，低于相同年齡和受教育程度均值的1.5倍標(biāo)準(zhǔn)差，生活自理能力正?；蜉p度受損，不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)，排除其他疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退；(3)MMSE量評(píng)分值25～30分[9]，MoCA評(píng)24～30分[9]；臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating scales,CDR)評(píng)分0.5分，Hachinski缺血指數(shù)量表<4分;(4)主訴認(rèn)知功能減退≥6個(gè)月；(5)體內(nèi)無(wú)金屬異物或其他原因不能接受磁共振檢查；(6)視力、聽(tīng)力允許配合完成各項(xiàng)檢查。MCI排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾發(fā)生明確的腦卒中事件并經(jīng)影像學(xué)檢查明確顱內(nèi)有責(zé)任病灶；(2)漢密爾頓抑郁量表>8分；(3)患有其他如外傷、腦腫瘤、腦炎、帕金森氏病、癲癇、甲狀腺功能異常、重度貧血、梅毒等影響認(rèn)知功能的疾??；(4)有精神病史者。VaMCI患者入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年我國(guó)制定的VaMCI診斷共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)證實(shí)存在一個(gè)以上認(rèn)知領(lǐng)域確定的損害或2個(gè)以上領(lǐng)域臨界的損害；(2)結(jié)構(gòu)影像學(xué)證實(shí)存在多發(fā)腔隙性腦梗死或腦白質(zhì)病變；(3)腦血管病和認(rèn)知功能損害之間具有相關(guān)性，或即使無(wú)腦血管事件發(fā)生，但存在認(rèn)知功能明顯減退的證據(jù)；(4)日常生活能力屬于正常范圍；(5)不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)認(rèn)知功能評(píng)測(cè)：MMSE量評(píng)分值26～30分，MoCA評(píng)24～30分。VaMCI排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)早期表現(xiàn)記憶缺損或其他認(rèn)知功能障礙，且進(jìn)行性加重；(2)認(rèn)知障礙由關(guān)鍵部位梗死、大面積梗死或多次梗死導(dǎo)致；(3)有腦血管病以外的原因，如腦炎、癲癇、腫瘤、多發(fā)性硬化、精神病、甲狀腺功能低下、酗酒或藥物濫用等導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；(4)嚴(yán)重的視力、聽(tīng)力語(yǔ)言障礙影響檢查者。正常對(duì)照組的收集：納入同期在本院就診的認(rèn)知功能正常的老年人作為對(duì)照組，并要求性別、年齡、文化程度與MCI組、VaMCI組相匹配。

1.3 數(shù)據(jù)采集

1.3.1 常規(guī)掃描 在延安醫(yī)院磁共振成像室完成MRI檢查，儀器為德國(guó)Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀。所有患者掃描前均被詳細(xì)告知注意事項(xiàng)，為保證圖像質(zhì)量，要求每位被檢者安靜地平躺在檢查床上，并配備耳墊做隔音處理，保持頭部不動(dòng)，直到掃描結(jié)束。掃描序列：先行常規(guī)MRI頭部序列掃描，包含軸位T1FLAIR、軸位T2WI、軸位T2FLAIR、軸位DWI序列、矢狀位T2WI，然后采用三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(three-dimension arterial spin labeling,3D-ASL)技術(shù)，掃描參數(shù)為：TR=4643 ms，TE=13 ms，層厚8 mm，視野24 cm×24 cm，分辨率1024×800，激勵(lì)次數(shù)3，采集與標(biāo)記時(shí)間間隔(post labelingdelay，PLD)=1525 ms。使用快速自旋回波序列(fast spin echo,FSE)及SPiral中心過(guò)采樣技術(shù)較輕運(yùn)動(dòng)偽影和次敏感偽影干擾。

1.3.2 圖像分析及數(shù)據(jù)處理 將3D-ASL掃描后原始圖像傳輸至工作站Functool軟件進(jìn)行移動(dòng)校正及降噪處理后，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)重建后處理。得出所有受試者3D-ASL的腦血流(Cerebral Blood Flow,CBF)圖。結(jié)合常規(guī)序列掃描圖像，分別于雙側(cè)額葉、顳葉、楔前葉、角回、枕葉放射冠、尾狀核、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、海馬、扣帶回、杏仁核和胼胝體等區(qū)域進(jìn)行測(cè)量。通過(guò)測(cè)量工具，手動(dòng)勾畫(huà)ROI，得到ROI的信號(hào)強(qiáng)度，為確保數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一，要求ROI大小一致，并以鏡像對(duì)稱的方式放置圓形ROI，并盡量避開(kāi)靜脈竇、腦室和腦溝，以減少測(cè)量誤差。每一部位的ROI信號(hào)強(qiáng)度值均測(cè)量3次，并取其平均值記錄，由2位具有10 y以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師獨(dú)立判讀影像檢查結(jié)果并達(dá)成一致意見(jiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 MCI組、VaMCI組與正常對(duì)照組的一般臨床資料比較 3組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3組間MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較顯示，MCI組與對(duì)照組、VaMCI與對(duì)照組MMSE評(píng)分、MoCA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，MCI組與VaMCI組MMSE評(píng)分、MoCA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2.2 MCI組與正常對(duì)照組不同腦區(qū)CBF對(duì)比 與正常對(duì)照組相比，MCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)海馬腦血流灌注增加，雙側(cè)顳葉、楔前葉、角回、枕葉腦血流灌注降低(見(jiàn)表2)。

2.3 VaMCI組與正常對(duì)照組不同腦區(qū)CBF對(duì)比 與正常對(duì)照組相比，VaMCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)海馬腦血流灌注增加，雙側(cè)楔前葉、角回、枕葉、放射冠、尾狀核、豆?fàn)詈?、丘腦、胼胝體腦血流灌注降低(見(jiàn)表3)。

2.4 VaMCI組與MCI組不同腦區(qū)CBF對(duì)比 與MCI組相比，VaMCI組左側(cè)顳葉、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)杏仁核腦血流灌注增加;右側(cè)顳葉、右側(cè)扣帶回、右側(cè)杏仁核、雙側(cè)放射冠、尾狀核、豆?fàn)詈?、丘腦腦血流灌注降低(見(jiàn)表4)。

表1 MCI組、VaMCI組與正常對(duì)照組的一般臨床資料比較

注：*：χ2；#：F值

表2 MCI組與正常對(duì)照組各腦區(qū)CBF比較

注：*P≤0.05

表3 VaMCI組與正常對(duì)照組各腦區(qū)CBF比較

注：*P≤0.05

表4 VaMCI組與MCI組各腦區(qū)CBF比較

注：*P≤0.05

3 討 論

MCI和VaMCI作為AD和VaD的早期階段，病因機(jī)制和臨床表現(xiàn)有所不同。MCI是神經(jīng)系統(tǒng)變性病，而VaMCI是腦血管病危險(xiǎn)因素引起的腦血管病，MCI主要表現(xiàn)為記憶力下降為主，VaMCI主要表現(xiàn)為記憶力下降的基礎(chǔ)上出現(xiàn)注意力、執(zhí)行功能下降為主。目前根據(jù)兩者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)測(cè)進(jìn)行鑒別仍然較為困難，且目前缺乏公認(rèn)的VaMCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致與VaMCI相關(guān)的研究較難開(kāi)展。

隨著對(duì)認(rèn)知障礙和癡呆的深入研究，眾多研究發(fā)現(xiàn)血管因素在MCI與VaMCI的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，兩者在腦萎縮前即可出現(xiàn)CBF的調(diào)節(jié)異常。而異常原因可能與腦微血管損傷與腦血流灌注下降有關(guān)[11,12]。腦微血管的重新分布、血管網(wǎng)的扭曲、毛細(xì)血管內(nèi)皮丟失而僅存基膜、血管密度下降、微血栓逐漸出現(xiàn)[13]、腦血管整體代償功能下降[14]等因素直接或間接導(dǎo)致了認(rèn)知功能的下降，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證據(jù)證實(shí)在AD和VaD早期存在有認(rèn)知功能腦區(qū)域存在腦血流低灌注現(xiàn)象。

ASL技術(shù)是通過(guò)使用反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖序列在成像平面的近端對(duì)流入組織前的動(dòng)脈血液中的水質(zhì)子進(jìn)行標(biāo)記，待標(biāo)記過(guò)的水質(zhì)子隨動(dòng)脈血流進(jìn)入成像平面后，與組織中未標(biāo)記的水質(zhì)子混合，引起局部組織T1的變化，它的信號(hào)強(qiáng)度與成像區(qū)域的血流灌注量呈正比，在反轉(zhuǎn)流入血中的水質(zhì)子后延遲一定時(shí)間采集組織層面圖像，與標(biāo)記前的組織層面圖像減影即可獲得組織的灌注信息，無(wú)需應(yīng)用外源性對(duì)比劑，具有費(fèi)用低、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)射線輻射危害、重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)便、檢查時(shí)間短等顯著優(yōu)點(diǎn)。Virhammar[15]發(fā)現(xiàn)ASL所測(cè)CBF改變，不僅可以發(fā)現(xiàn)腦區(qū)灌注的異常改變，而且可以作為判斷疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。Wang等[16]也認(rèn)為ASL測(cè)量CBF值有望成為測(cè)量腦組織局部血流CBF的首選檢查手段。

本研究顯示，MCI組與正常對(duì)照組相比，雙側(cè)顳葉、楔前葉、角回、枕葉等腦區(qū)腦血流灌注降低，MCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)海馬腦血流灌注增加，與Ding等[17]的文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，該研究顯示MCI患者與正常組相比，MCI患者雙側(cè)額葉、右側(cè)顳葉皮質(zhì)下區(qū)域腦血流量明顯增加；左側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉皮質(zhì)腦血流量減少。Rieder等[18]運(yùn)用ASL技術(shù)對(duì)MCI和AD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MCI組在雙側(cè)楔前葉、頂葉和枕葉的CBF都低于正常對(duì)照組。腦血流量的變化反應(yīng)了血流動(dòng)力學(xué)的變化，也直接或間接的反應(yīng)了腦功能的活動(dòng)狀態(tài)，腦功能區(qū)低灌注代表了該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)開(kāi)始減弱，或是出現(xiàn)失代償?shù)?，而?duì)于部分腦功能區(qū)的高灌注表現(xiàn)，目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為是人腦同一認(rèn)知功能領(lǐng)域的不同腦功能區(qū)的相互代償。

Bergkamp等[19]的研究表明，高甘油三酯、高血壓、空腹高血糖等血管性危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期作用可以導(dǎo)致相應(yīng)的腦功能區(qū)域出現(xiàn)CBF降低。原因可能與小血管功能紊亂會(huì)通過(guò)突觸改變、神經(jīng)元代謝異常、葡萄糖利用率減低等促使神經(jīng)元的慢性損傷，血管性危險(xiǎn)因素通常會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管玻璃樣變、腦白質(zhì)脫髓鞘及腔隙性腦梗死等病變，這些病變常常伴有血流灌注的異常。本研究中VaMCI組與正常對(duì)照組相比，雙側(cè)楔前葉、角回、枕葉、放射冠、尾狀核、豆?fàn)詈?、丘腦、胼胝體腦血流灌注降低，而雙側(cè)額葉、雙側(cè)海馬腦血流灌注增加，表明VaMCI患者的腦血流灌注減低可發(fā)生在腦灰質(zhì)與腦白質(zhì)，以腦白質(zhì)為主。與Xiong等[20]的研究基本一致，該研究表明腦深部腦白質(zhì)灌注減低可以預(yù)測(cè)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。而神經(jīng)變性病引起的腦白質(zhì)損害機(jī)制可能與基底核團(tuán)細(xì)胞華勒變性、腦血管淀粉樣變有關(guān)，較VaMCI少見(jiàn)。

最后，本研究對(duì)比了MCI組和VaMCI組患者不同認(rèn)知功能腦區(qū)域的腦血流灌注，發(fā)現(xiàn)與MCI組相比，VaMCI組左側(cè)顳葉、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)杏仁核腦血流灌注增加，右側(cè)顳葉、右側(cè)扣帶回、右側(cè)杏仁核、雙側(cè)放射冠、尾狀核、豆?fàn)詈?、丘腦腦血流灌注降低。VaMCI患者CBF下降主要分布大腦灰質(zhì)，以基底節(jié)區(qū)為主，目前僅少量研究比較了MCI和VaMCI之間的腦血流灌注差異，如Steketee等[21]應(yīng)用ASL技術(shù)比較兩者的腦血流灌注發(fā)現(xiàn)MCI和VaMCI患者均有額葉及頂葉皮質(zhì)血流量減少，VaMCI患者皮質(zhì)下萎縮和腦白質(zhì)病變與CBF減少同時(shí)存在，De[22]的研究發(fā)現(xiàn)VaMCI的腦血流灌注減低區(qū)域分布于額葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)和頂葉，部分患者僅有腦血管病高危因素也會(huì)出現(xiàn)不同程度的輕度認(rèn)知障礙表現(xiàn)，與本研究相似。與MCI患者不同的是，VaMCI患者認(rèn)知障礙的產(chǎn)生更多的是因?yàn)楣?yīng)腦深部白質(zhì)的小血管病變致使認(rèn)知功能區(qū)域長(zhǎng)期處于缺血性低灌注狀態(tài)，從而造成腦白質(zhì)脫髓鞘，最終引起特異性額葉-皮質(zhì)下通路或非特異性丘腦-皮質(zhì)束投射的終端而導(dǎo)致執(zhí)行、注意力等缺損，這也可以解釋為什么VaMCI患者以執(zhí)行損害為主。

認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展雖然具有漸進(jìn)性和難以逆轉(zhuǎn)性。但MCI和VaMCI患者如能早期鑒別及干預(yù)治療，依然可以大幅降低其進(jìn)展為AD和VaD的概率。ASL技術(shù)作為一種新興的核磁序列，可用于兩者的鑒別，為臨床診療提供影像學(xué)幫助。本研究的不足之處：樣本量偏少；ASL技術(shù)掃描圖像易受運(yùn)動(dòng)偽影干擾，圖像的后處理僅通過(guò)人工勾畫(huà)ROI測(cè)量腦血流的方法，存在測(cè)量誤差，其準(zhǔn)確性受限，期待未來(lái)在該領(lǐng)域有更大樣本量的研究和更先進(jìn)的磁共振圖像處理軟件進(jìn)行深入研究。