宋斌斌

[摘要] 目的 對(duì)比研究唑來膦酸兩種劑量頻次（4周和12周）在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用，旨在為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用唑來膦酸提供參考。 方法 取2012年9月～2016年9月我院接診的乳腺癌患者82例，按不同劑量及給藥頻次分為4周組（n=42）和12周組（n=40）兩組，均接受唑來膦酸治療，通過檢測(cè)患者血清β-CTX 和 PICP 水平，評(píng)價(jià)治療療效，并同時(shí)觀察、對(duì)比骨相關(guān)事件（包括骨折、疼痛、脊髓壓迫、高血鈣癥及需手術(shù)治療或放射治療的骨并發(fā)癥等）及毒副反應(yīng)（包括肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死等）的發(fā)生率。 結(jié)果 研究兩組基線特征有可比性。兩種治療方式的不良事件發(fā)生率無明顯差異、毒副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05），治療前后血清β-CTX 和 PICP 水平均明顯降低（P<0.05）。 結(jié)論 唑來膦酸兩種劑量頻次對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效、毒副反應(yīng)概率無明顯差異，臨床可根據(jù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者病情選擇使用。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移;唑來膦酸;劑量頻次;β-CTX;PICP;骨相關(guān)事件

[中圖分類號(hào)] R737.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）13-0064-04

[Abstract] Objective To compare the clinical application of two doses of zoledronic acid（4 weeks and 12 weeks） in the treatment of bone metastasis of breast cancer， aiming to provide reference for the application of zoledronic acid in patients with breast cancer. Methods A total of 82 patients with breast cancer who were admitted in our hospital from September 2012 to September 2016 were divided into 4 weeks group（n=42） and 12 weeks group（n=40） according to different doses and frequency of administration. The two groups received zoledronic acid. The therapeutic effect was evaluated by measuring the serum levels of β-CTX and PICP. At the same time， the incidences of bone-related events （including fractures， pain， spinal cord compression， hypercalcemia， and bone complications requiring surgery or radiation therapy） and toxic side effects（including liver and kidney toxicity， gastrointestinal reactions， mandibular necrosis， etc.） were observed and compared. Results The baseline characteristics of the two groups were comparable. There was no significant difference in the probability of adverse events and side effects between the two treatments（P>0.05）. Serum β-CTX and PICP levels were significantly reduced after treatment（P<0.05）. Conclusion There was no significant difference in the efficacy on breast cancer bone metastasis and toxic side reaction probability between the two doses of zoledronic acid. It can be selected according to the condition of breast cancer patients with bone metastases.

[Key words] Breast cancer bone metastasis; Zoledronic acid; Dose frequency; β-CTX; PPIC; Bone-related events

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，近年來發(fā)病率已居女性惡性腫瘤的第1位，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。乳腺癌易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的為骨轉(zhuǎn)移，約有65%～75%的進(jìn)展期乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移是晚期實(shí)體瘤患者發(fā)病的常見原因[2]。唑來膦酸是一種雙膦酸鹽，已被批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤或多發(fā)性骨髓瘤，并用于治療腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥[3-4]。本研究對(duì)使用唑來膦酸的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者采用繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療和延長治療頻率兩種治療方式進(jìn)行對(duì)比，通過觀察骨代謝指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端前肽（PICP）、β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）在兩組的變化情況進(jìn)一步評(píng)價(jià)兩種治療方式的療效，并同時(shí)觀察、對(duì)比骨相關(guān)事件（包括骨折、疼痛、脊髓壓迫、高血鈣癥及需手術(shù)治療或放射治療的骨并發(fā)癥等）及毒副反應(yīng)（包括肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死等）的發(fā)生率。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月～2016年9月我院接診的乳腺癌患者82例，患者均為女性，年齡38～76歲，中位年齡57歲。通過ECT檢查初步篩選骨轉(zhuǎn)移患者，對(duì)有陽性病灶的患者再進(jìn)行X線、CT或MRI等影像學(xué)檢查加以證實(shí);患者預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月;血常規(guī)、肝功能和心電圖檢查均正常;腎功能方面肌酐清除率>30 mL/min[5]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者預(yù)計(jì)生存期≤12個(gè)月;肌酐清除率≤30 mL/min;活動(dòng)性牙齒問題;已知對(duì)唑來膦酸過敏[5]。本試驗(yàn)征得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署了知情同意書。

共入組82例乳腺癌患者，將其隨機(jī)分成每4周唑來膦酸治療組（4周組）和每12周唑來膦酸治療組（12周組）。每次接受唑來膦酸4 mg靜滴1次。兩組患者的基線特征有可比性（P>0.05），見表1。

1.2 方法

本試驗(yàn)治療周期維持12個(gè)月。試驗(yàn)分為兩組：唑來膦酸每4周治療組（4周組）及每12周治療組（12周組）。將入組患者按照約1：1的比率隨機(jī)配至4周組及12周組。唑來膦酸4周組每4周接受唑來膦酸（生產(chǎn)廠家：NovartisPharmaSteinAG;國藥準(zhǔn)字：H2014 0218;規(guī)格：4 mg×1支/盒）4 mg靜滴1次，12周組每12周接受唑來膦酸4 mg靜滴1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨相關(guān)事件 ?觀察治療期間兩組患者骨相關(guān)事件發(fā)生的比例（發(fā)生≥1次骨相關(guān)事件的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例）。

1.3.2 療效 ?每三個(gè)月測(cè)定患者的骨代謝指標(biāo)。觀察骨代謝指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端前肽（PICP）、β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）在兩組的變化情況進(jìn)一步評(píng)價(jià)兩種治療方式的療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：患者的血清β-CTX 和 PICP 水平有明顯降低，且前后有顯著性差異。

1.3.3 毒副反應(yīng) ?每月檢測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能，觀察和比較兩組患者肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS22.0軟件完成。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨相關(guān)事件發(fā)生率比較

在本次試驗(yàn)中，所有患者隨訪依從性好，無失訪病例。4周組與12周組發(fā)生骨相關(guān)事件的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.041，P>0.05）。見表2。

2.2 兩組療效比較

本試驗(yàn)對(duì)比乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者4周組及12周組的骨代謝指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端前肽（PICP）、β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）在治療前后的變化。結(jié)果表明，無論是4周組還是12周組，骨轉(zhuǎn)移患者的血清β-CTX 和 PICP 水平均明顯降低，且前后有顯著性差異（P<0.05），并且12周組的療效較好。見表3。

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)中觀察并比較兩組患者的肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死等發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)4周組患者的肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及其他毒副反應(yīng)的發(fā)生率與12周組無明顯差異（χ2=0.929，P>0.05），僅有的1例下頜骨壞死發(fā)生在4周組。見表4。

3討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中位生存期2年，看似較其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間稍長，但如不進(jìn)行治療干預(yù)，大約有2/3的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者將發(fā)生骨相關(guān)事件（SRE），包括疼痛、病理性骨折、高鈣血癥及脊神經(jīng)壓迫癥狀，這些骨骼并發(fā)癥會(huì)增加患者對(duì)姑息性放療或骨手術(shù)的需求，限制功能獨(dú)立性，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并繼續(xù)引起患者的發(fā)病，且病理性骨折可能危及生命，帶來嚴(yán)重后果[6-9]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展歷程是從溶骨性病變到溶骨性病變與成骨性病變共存，再到成骨性病變。乳腺癌細(xì)胞表面沒有破骨細(xì)胞分化因子（receptor activator of nuclear factor κbligand，RANKL）表達(dá)，但是有甲狀旁腺激素相關(guān)肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）的表達(dá)，其可促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)對(duì)骨組織破壞，另有內(nèi)分泌和自分泌細(xì)胞介質(zhì)形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的微環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在骨組織上面侵襲、黏附和生長[10-11]。

雙膦酸鹽類藥物對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療為對(duì)癥治療，可以降低血鈣和抑制骨溶解，近年來已經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移瘤引起的骨痛治療。目前對(duì)作用最強(qiáng)的第三代雙膦酸鹽類藥唑來膦酸的應(yīng)用逐漸增加。唑來膦酸能夠特異性地與骨組織中的羥基磷灰石結(jié)合，可靶向干擾破骨細(xì)胞的形成和功能，抑制其介導(dǎo)的骨重吸收，進(jìn)而減少對(duì)骨小梁的溶解和破壞，減輕骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛;同時(shí)阻止骨基質(zhì)釋放細(xì)胞因子刺激腫瘤細(xì)胞生長，從而打破骨轉(zhuǎn)移形成的惡性循環(huán)[12-13]。由于SRE在涉及骨骼的轉(zhuǎn)移性疾病中可以重復(fù)發(fā)生，因此美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床指南建議采用唑來膦酸無限期地每3～4周靜脈滴注1次，以延遲并降低骨骼相關(guān)事件的發(fā)作及風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。唑來膦酸的長期治療會(huì)增加頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。因此，隨著新的癌癥治療對(duì)晚期乳腺癌患者的預(yù)期壽命的延長，需要采用更好的策略進(jìn)行唑來膦酸治療，以減少和預(yù)防骨骼相關(guān)事件。目前臨床多推薦連續(xù)使用1年唑來膦酸，但對(duì)于唑來膦酸1年以上使用的臨床有效性和安全性的數(shù)據(jù)較少，大部分乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者的生存期超過1年甚至更長，如何進(jìn)行乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者標(biāo)準(zhǔn)雙磷酸鹽治療1年后的治療成為臨床研究的熱點(diǎn)。

為了以更好的方式進(jìn)行唑來膦酸治療，以減少和預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼相關(guān)事件，本試驗(yàn)研究對(duì)比了唑來膦酸治療4周組與12周組的不良事件發(fā)生率、臨床療效以及毒副反應(yīng)的發(fā)生率。研究表明，骨代謝標(biāo)記β-CTX和 PINP 可提示惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的程度與轉(zhuǎn)移灶的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤早期診斷、療效分析及預(yù)后判斷有重要參考意義，癌癥骨轉(zhuǎn)移患者血清β-CTX 和 PICP 水平均明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組[17-19]。本試驗(yàn)通過觀察骨代謝指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端前肽（PICP）、β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）在兩組的變化情況進(jìn)一步評(píng)價(jià)兩種治療方式的療效。試驗(yàn)結(jié)果表明，采用唑來膦酸治療4周組與12周組治療時(shí)，兩種方式的不良事件發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）、毒副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）（僅有1例頜骨壞死發(fā)生在4周組），且12周組的療效不劣于4周組，兩種治療方式治療前后血清β-CTX 和 PICP 水平明顯降低（P<0.05）。Amadori D等[20]針對(duì)曾接受過1年唑來膦酸治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了每12周與每4周的唑來膦酸治療的療效與SRE對(duì)比，結(jié)果表明兩組的骨骼發(fā)病率都很低，幾乎相同，12周組與4周組的療效也幾乎相同。Hortobagyi GN等[21]的研究結(jié)果也表明對(duì)于經(jīng)歷過1次或多次SRE的患者而言，每12周唑來膦酸治療的方案并不遜色于每4周唑來膦酸治療方案。這些結(jié)果可能對(duì)目前用于治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床實(shí)踐有重大影響與意義。可進(jìn)一步研究調(diào)查唑來膦酸長期治療對(duì)骨骼飽和度和骨保留率以及臨床相關(guān)結(jié)果的影響。

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（收稿日期：2018-06-07）