倪春艷，夏宗玲，錢春艷

(蘇州大學附屬第三醫(yī)院/常州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213003)

萬古霉素自1958年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市以來，是臨床治療表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和腸球菌耐藥菌株所致感染的首選藥物[1]。萬古霉素是具有一定抗菌藥物后效應的時間依賴性抗菌藥物，最初其制劑純度僅70%左右，導致不良反應較多，臨床要求進行血藥濃度監(jiān)測，但近年來其純度提高至95%，不良事件報告明顯減少[2]。臨床對是否還需要監(jiān)測血藥濃度提出了質(zhì)疑，近年來的研究結果表明，萬古霉素個體差異大，在不同人群中的藥動學差異大，臨床治療未達到10～15或15～20 μg/ml治療窗者所占比例較大，國內(nèi)外相繼發(fā)布了萬古霉素臨床用藥及藥物監(jiān)測相關指南來規(guī)范該藥的合理應用[3-4]。臨床藥師依據(jù)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結果，參與臨床藥物治療工作，協(xié)助臨床制訂個體化給藥方案，針對藥物毒性及細菌耐藥性開展藥學監(jiān)護。近年來，基于群體藥動學的軟件或網(wǎng)站平臺開始協(xié)助萬古霉素個體化給藥方案的設計，如萬古霉素計算器(Vancomycin-Calculator)[5]、ClinCal[6]、Surgical Critical Care[7]、LAPK[8]、TDMS2000[9]、Clinical Pharmacology[10]、Anirdesh[11]、萬古霉素群體藥動學軟件(Java PK for desktop-vancomycin，JPKD)[12]和華山醫(yī)院研制的Smartdose[13]等萬古霉素治療藥物監(jiān)測軟件。臨床藥師采用Vancomycin-Calculator和JPKD軟件服務于臨床，探討上述2種軟件在臨床的應用情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2017年10月至2018年10月入住常州市第一人民醫(yī)院使用注射用鹽酸萬古霉素(美國禮來公司，進口藥品注冊證號：H20140174；規(guī)格：500 mg/支)的患者。入選標準：使用萬古霉素靜脈給藥的患者；進行血藥濃度監(jiān)測≥1次；年齡≥18歲；臨床藥師參與患者給藥方案的制訂或劑量調(diào)整。排除標準：外科圍術期進行萬古霉素預防用藥的患者；進行血液透析或腹膜透析的患者；死亡病例，自動轉院或出院及其他無法完成數(shù)據(jù)收集的病例。

1.2 方法

(1)萬古霉素血藥濃度測定采用均相酶放大免疫法，分析儀器為Syva Viva-E血藥濃度分析系統(tǒng)(德國西門子公司)，試劑盒為Emit 2000 Vancomycin Assay。分析方法線性范圍為2.0～50 μg/ml，大于檢測上限的質(zhì)量濃度不在研究范圍內(nèi)。(2)采用Vancomycin-Calculator軟件計算萬古霉素初始給藥劑量，采用JPKD軟件調(diào)整給藥方案。①根據(jù)2016年《約翰·霍普金斯抗菌藥物指南》及國內(nèi)外相關參考文獻，對于肺炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，萬古霉素谷濃度應控制在15～20 μg/ml；對于中性粒細胞減少性發(fā)熱、皮膚和皮膚結構感染，萬古霉素谷濃度要求為10～15 μg/ml。本次臨床藥師參與制訂方案，萬古霉素谷濃度均設定為15～20 μg/ml。在網(wǎng)站“http：//clincalc.com/Vancomycin/”中輸入患者的年齡、身高、體質(zhì)量、表觀分布容積及血肌酐值等相關信息。②應用JPKD 軟件，輸入患者的年齡、體質(zhì)量、血肌酐、給藥劑量、給藥間隔、輸注時間、輸注結束至取樣的時間和萬古霉素初始實測谷濃度等相關信息，使用Bayesian反饋法推算出患者的藥動學參數(shù)，制訂擬調(diào)整的治療方案，通過給出萬古霉素給藥劑量和給藥間隔，可由軟件預測出方案調(diào)整后的萬古霉素谷濃度，也可通過給出需要的萬古霉素谷濃度來推算出給藥劑量和給藥間隔。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 萬古霉素初始給藥劑量Vancomycin-Calculator軟件估算值與實測值比較

臨床藥師共為66例次患者應用Vancomycin-Calculator軟件設計了萬古霉素初始給藥方案，其中49例次(占74.2%)的給藥方案被采納。萬古霉素的預計給藥日劑量為(2.11±0.7) g，實際給藥日劑量為(2.02±0.44) g，兩者統(tǒng)計學分析結果顯示，r=0.069，P<0.01，說明Vancomycin-Calculator軟件估算的萬古霉素初始給藥劑量與實際給藥量之間具有顯著的相關性，Vancomycin-Calculator軟件能較好地預測萬古霉素的初始給藥劑量。藥師建議66例次患者進行血藥濃度監(jiān)測，所有患者在萬古霉素給藥5個半衰期，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前30 min采集靜脈血。根據(jù)Vancomycin-Calculator軟件推算萬古霉素的預計谷濃度為(17.26±1.11) μg/ml，實測谷濃度為(14.70±2.05) μg/ml，兩者統(tǒng)計學分析結果顯示，r=0.293，P<0.05，說明Vancomycin-Calculator軟件推算的萬古霉素預計谷濃度與實際谷濃度之間具有顯著的相關性，Vancomycin-Calculator軟件能較好地預測萬古霉素的谷濃度。基于Vancomycin-Calculator軟件的萬古霉素預測給藥量與實測給藥量、預測谷濃度與實測谷濃度的散點圖見圖1。

圖1 基于Vancomycin-Calculator軟件的萬古霉素預測給藥量與實測給藥量、預測谷濃度與實測谷濃度的散點圖Fig 1 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley concentration vancomycin based on Vancomycin-Calculator

2.2 萬古霉素調(diào)整給藥方案JPKD軟件推算值與實測值比較

臨床藥師應用JPKD軟件對22例次萬古霉素谷濃度不達標的患者進行調(diào)整給藥方案的設計，22例次(100%)給藥方案均被采納，萬古霉素的給藥日劑量為(2.22±0.77) g。22例次患者調(diào)整給藥方案后再次行血藥濃度監(jiān)測，其血藥濃度再次達到穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前30 min采集靜脈血。根據(jù)JPKD軟件推算萬古霉素預計谷濃度為(15.46±1.45) μg/ml，實測谷濃度為(16.40±2.40) μg/ml，兩者統(tǒng)計學分析結果顯示，r=0.45，P<0.05，說明JPKD軟件預計的萬古霉素谷濃度與實際谷濃度之間的具有顯著的相關性，JPKD能較好地預測萬古霉素谷濃度?；贘PKD軟件的萬古霉素預測給藥量與實測給藥量、預測谷濃度與實測谷濃度的散點圖見圖2。本研究中，4例初始給藥方案為“1 g，每12 h輸注1 h”的患者，其萬古霉素谷濃度>10 μg/ml，平均值為(13.4±0.62) μg/ml，經(jīng)JPKD軟件推算調(diào)整給藥方案為“0.5 g，每6 h輸注1 h”后，能夠達到預計谷濃度15～20 μg/ml，平均值為(15.9±0.72) μg/ml，再次實測谷濃度平均值為(16.5±1.58) μg/ml。調(diào)整給藥方式后，JPDK預計谷濃度與實測谷濃度的統(tǒng)計學分析結果顯示，P<0.05，說明兩組數(shù)據(jù)存在相關性，JPKD能較好地預測萬古霉素谷濃度。而“0.5 g，每6 h輸注1 h”的給藥方案與“1 g，每12 h輸注1 h”的給藥方案相比，t<0.01，說明兩組數(shù)據(jù)存在顯著性差異，延長輸注時間、增加給藥頻次能顯著提高患者的谷濃度，見表1。

圖2 基于JPKD軟件的萬古霉素預測給藥量與實測給藥量、預測谷濃度與實測谷濃度的散點圖Fig 2 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley of concentration vancomycin based on JPKD

序號初始給藥方案調(diào)整給藥方案初始谷濃度/(μg/ml)調(diào)整后實測谷濃度/(μg/ml)JPKD軟件預測谷濃度/(μg/ml)11 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次12.915.415.3621 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次14.318.816.3031 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次13.315.615.2341 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次13.116.116.70

3 討論

萬古霉素的抗菌譜相對較窄，主要用于對抗革蘭陽性菌，臨床上一方面用于治療MRSA感染的患者，另一方面用于治療對β-內(nèi)酰胺酶過敏或耐藥肺炎球菌、溶血性鏈球菌及腸球菌等陽性菌感染的患者。萬古霉素治療窗窄、個體差異大，因此有必要進行治療藥物監(jiān)測。近年來，隨著群體藥動學的發(fā)展，越來越多簡便有效的方法被用于臨床個體化給藥的實踐與探索中。方潔等[14]研究結果表明，采用經(jīng)典的藥動學軟件和Bayesian反饋件相結合的模式能夠良好地預測患者初始血藥濃度，臨床可用于制訂萬古霉素的個體化給藥方案。

本研究探討了臨床藥師利用藥動學軟件服務臨床的模式，并要求臨床對患者進行血藥濃度監(jiān)測，從而對軟件服務臨床的模式進行校正。應用Vancomycin-Calculator軟件設計的66例次患者初始給藥方案中，有17例次(占25.8%)未被采納。分析原因：(1)藥師獲取患者使用萬古霉素信息滯后；(2)Vancomycin-Calculator軟件估算會出現(xiàn)250、750 mg等1次使用“半支”的給藥方案(臨床使用的萬古霉素規(guī)格為500 mg/支)，故臨床未采納；(3)考慮到高齡患者、腎功能異?；颊呶唇o足劑量。

周冉[15]等研究結果顯示，在不增加萬古霉素的日劑量情況下想要提高藥物有效濃度，持續(xù)輸注給藥能夠在相同劑量的情況下達到更高、更穩(wěn)定的藥物濃度，且能避免濃度波動過大引起的不良反應。對于同一患者，給予相同日劑量的藥物，如果延長靜脈輸注的時間，其24 h藥-時曲線下面積(AUC24)相同但谷濃度卻會不同，靜脈輸注的時間越長，谷濃度則越高。本研究發(fā)現(xiàn)，在不更改日劑量的情況下，更改給藥頻次，延長輸注時間，萬古霉素的實測谷濃度和JPKD預測谷濃度均有所提高。

萬古霉素達到有效的血藥濃度是其發(fā)揮抗菌活性的關鍵。目前，臨床相關藥動學軟件能夠快速計算和校正萬古霉素的給藥劑量與給藥間隔，具有較好的血藥濃度預測性，能夠為臨床醫(yī)師提供更多幫助，滿足臨床個體化給藥的需求。但軟件預測也存在局限性，對于血流動力學紊亂、腎衰竭患者的預測能力較差。臨床藥師一方面可以利用軟件服務于臨床，但另一方面要考慮軟件出現(xiàn)權重偏差過大的情形，做好兩手準備，保障臨床用藥安全、有效。