鄭金聰，林王椿，李愛琳

(1.寧德市閩東醫(yī)院藥劑科，福建 福安 355000； 2.福建省壽寧縣中醫(yī)院藥劑科，福建 壽寧 355500)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其臨床特征主要表現(xiàn)為持續(xù)氣流受限，近年來其發(fā)病率持續(xù)升高，嚴(yán)重危害人類健康。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)的產(chǎn)生是COPD患者向慢性肺源性心臟病轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素，尋求理想的降低PAH的方法一直是防治COPD、肺源性心臟病的重要課題。目前，尚缺乏治療COPD合并PAH的特效藥物。法舒地爾為Rho激酶抑制劑的代表藥，具有強(qiáng)效的擴(kuò)血管作用，且對PAH具有一定的改善作用[1]，但其在COPD合并PAH的臨床應(yīng)用中尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究收集了全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫關(guān)于法舒地爾治療COPD合并PAH的文獻(xiàn)，按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法對現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，以求對法舒地爾治療COPD合并PAH的療效和安全性做出客觀評價(jià)，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否使用盲法；語種限中文和英文。

1.1.2 研究對象：診斷為COPD合并PAH的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者采用常規(guī)治療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用法舒地爾。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：治療的總有效率；血氧飽和度(SaO2)、血氧分壓(PaO2)、脈動脈收縮壓(PASP)和6 min步行試驗(yàn)(6MWT)距離。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照試驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；重復(fù)類文獻(xiàn)、綜述類文獻(xiàn)、基礎(chǔ)研究或動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；報(bào)告數(shù)據(jù)明顯有誤的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞結(jié)合自由詞的方式通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，以“fasudil”“Rho-Kinase Inhibitor”“chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“PAH”“pulmonary hypertension”及“pulmonary arterial hypertension”為關(guān)鍵詞，檢索EMBase、PubMed及Medline等英文數(shù)據(jù)庫；以“法舒地爾”“慢性阻塞性肺疾病”“肺動脈高壓”“Rho激酶抑制劑”及“肺高壓”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，收集法舒地爾治療COPD合并PAH的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索年限為2010—2018年。

1.3 資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由3名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，意見不一致時(shí)通過討論解決。提取的資料包括作者、發(fā)表時(shí)間、樣本數(shù)量、研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)等。按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具[2]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)及其他偏倚等方面。將研究質(zhì)量分為3級：A級，低度偏倚，滿足所有評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；B級，中度偏倚，有1項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)未提及或描述不清；C級，高度偏倚，有1項(xiàng)或多項(xiàng)不滿足。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和森林圖的制作。治療總有效率的數(shù)據(jù)類型為二分類變量，以比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)；SaO2、PaO2、PASP及6MWT距離的數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量，以均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)；置信區(qū)間(CI)為95%。數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，I2=0表示無異質(zhì)性；050%表示存在中重度異質(zhì)性，分析異質(zhì)性的由來，必要時(shí)采用亞組分析來降低異質(zhì)性，仍無法解釋產(chǎn)生異質(zhì)性的原因時(shí)，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

最終納入文獻(xiàn)16篇[3-18]，涉及患者1245例，其中觀察組患者622例，對照組患者541例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。16篇文獻(xiàn)中，A級文獻(xiàn)0篇，B級文獻(xiàn)14篇[5-7，10-11]，C級文獻(xiàn)2篇[3-4，8-9，12-16]；僅3篇文獻(xiàn)[5-6，10]使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)[7]使用SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)[11]為半隨機(jī)按“病員序號”進(jìn)行分組；除1篇文獻(xiàn)[12]提及盲法實(shí)施外，其余文獻(xiàn)均未提及盲法、分配隱藏與意向性分析。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 2 Bias risks of included literature

2.3 Mate分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：6篇文獻(xiàn)[3，6-7，10-12]報(bào)告了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Chi2=1.75，P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.04，95%CI=2.35～6.94，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.2 SaO2：7篇文獻(xiàn)[5，7，9-12，17]報(bào)告了SaO2，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Chi2=42.29，P<0.000 01，I2=87%)。仔細(xì)閱讀上述文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，各研究間的治療療程不同，除Jiang等[9]及Kojonazarov等[17]研究療程<1 d外，其余研究療程均≥2周。根據(jù)此差異進(jìn)行亞組分析，分為法舒地爾急性作用亞組(2篇文獻(xiàn)[9，17])和法舒地爾慢性作用亞組(5篇文獻(xiàn)[5，7，10-12])。分組后，2個(gè)亞組的異質(zhì)性顯著降低，法舒地爾急性作用亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=0.3，P=0.59，I2=0%；法舒地爾慢性作用亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=10.36，P=0.03，I2=61%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者SaO2水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.43，95%CI=0.90～5.97，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

2.3.3 PaO2：10篇文獻(xiàn)[3-5，7-8，10-12，15，18]報(bào)告了PaO2，各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Chi2=58.66，P<0.000 01，I2=85%)。仔細(xì)閱讀上述文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，各研究間存在給藥劑量的差異，故按給藥劑量分為2個(gè)亞組，即法舒地爾30 mg加入溶劑100 ml亞組(6篇文獻(xiàn)[4-5，7-8，15，18])和其余劑量亞組(4篇文獻(xiàn)[3，10-12])。分組后，2個(gè)亞組的異質(zhì)性顯著降低，法舒地爾30 mg加入溶劑100 ml組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=11.61，P=0.04，I2=57%；其余劑量亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=6.03，P=0.11，I2=50%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者PaO2水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.94，95%CI=6.50～11.38，P=0.000 3)，見圖5。

圖4 兩組患者SaO2水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of SaO2 level between two groups

圖5 兩組患者PaO2水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of PaO2 level between two groups

2.3.4 PASP：11篇文獻(xiàn)[3-5，7-8，10-11，13-15，18]報(bào)告了PASP，各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Chi2=94.93，P<0.000 01，I2=89%)。將研究按照男女患者之比分為2個(gè)亞組，即男性∶女性<2亞組(9篇文獻(xiàn)[4-5，7-8，10，13-15，18])和男性∶女性≥2亞組(2篇文獻(xiàn)[3，11])。分組后，2個(gè)亞組的異質(zhì)性顯著降低，男性∶女性<2亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=5.64，P=0.69，I2=0%；男性∶女性≥2亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為Chi2=2.24，P=0.13，I2=55%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者PASP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.66，95%CI=-10.62～-6.69，P<0.000 01)，見圖6。

2.3.5 6MWT距離：6篇文獻(xiàn)[4，10，12，14，16]報(bào)告了6MWT距離，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Chi2=4.55，P=0.47，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者6MWT距離明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=58.12，95%CI=49.85～66.39，P<0.000 01)，見圖7。

圖6 兩組患者PASP水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of PASP level between two groups

圖7 兩組患者6MWT距離比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of 6MWT distance between two groups

A.總有效率；B.SaO2；C.PaO2；D.PASP；E.6MWT距離A.total effective rate；B.SaO2；C.PaO2；D.PASP；E.6MWT distance圖8 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of publication bias

2.3.6 發(fā)表偏倚：針對總有效率、SaO2、PaO2、PASP和6MWT距離分別繪制倒漏斗圖，見圖8?？梢?，圖中漏斗兩側(cè)的分布相對集中，且SaO2、PaO2、PASP和6MWT距離的漏斗圖兩側(cè)比較對稱；但總有效率的漏斗圖略不對稱，這可能與陰性結(jié)果的文獻(xiàn)不易發(fā)表或未發(fā)表、使用隨機(jī)分組和盲法的研究相對較少、每項(xiàng)研究中的樣本數(shù)相對較少或有效性指標(biāo)存在差異及語言偏倚等諸多因素有關(guān)。

3 討論

PAH的病理特征為肺血管收縮、血管重構(gòu)以及炎癥的增加導(dǎo)致肺動脈壓力和血管阻力逐漸升高[19]。法舒地爾屬于異喹啉磺胺衍生物，其通過調(diào)節(jié)血管平滑肌肌球蛋白輕鏈的蛋白磷酸化，增加內(nèi)皮一氧化氮合酶，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，減少炎性細(xì)胞浸潤，降低肺動脈生長因子，增加凋亡信號，抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，降低血管壓力，從而改善PAH患者的心肺功能[20-22]。目前國內(nèi)已有不少關(guān)于法舒地爾治療PAH療效的Mate分析[23-25]，但均未納入外文文獻(xiàn)，存在選擇偏倚，尚缺乏對中外數(shù)據(jù)庫檢索的、完整的、納入新研究資料的Mate分析。

本研究結(jié)果顯示：(1)報(bào)告SaO2的研究中，根據(jù)治療療程分亞組后的異質(zhì)性大幅度降低，其中Jiang等[9]與Kojonazarov等[17]為一次性靜脈使用法舒地爾，觀察組患者的SaO2提高幅度雖低于對照組，但仍較治療前有所提升，且患者的心臟指數(shù)、平均肺動脈壓及肺血管阻力指數(shù)均較治療前有所改善；療程為2周及以上的研究中，觀察組患者SaO2提高幅度明顯高于對照組，提示延長療程對于提高療效有一定的作用。(2)報(bào)告PASP的研究中，按照男女患者之比分成2個(gè)亞組，分組后異質(zhì)性明顯降低，提示法舒地爾對PASP的影響可能存在性別差異；法舒地爾用于COPD合并PAH的療效是否與性別有關(guān)以及為什么有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。

本研究共納入16個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入研究的質(zhì)量不高，大多為C級文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚；除2篇文獻(xiàn)[9，12]提及實(shí)施盲法外，其余文獻(xiàn)均未提及盲法、分配隱藏與意向性分析，可能造成過高估計(jì)治療效果。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究，法舒地爾可提高COPD合并PAH患者的治療總有效率，提高SaO2、PaO2水平，降低PASP水平，增加6MWT距離，提示法舒地爾能夠改善COPD合并PAH患者的臨床體征。但由于部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高、樣本量少，本研究結(jié)果僅供參考。