王君萍，龔金紅，商晶晶

(1.中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230031； 2.常州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州 213003)

高血壓病是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”，主要并發(fā)癥有腦卒中、冠心病和慢性腎病等。當(dāng)高血壓病伴有其他危險因素包括靶器官損害或臨床疾患時，需要進(jìn)行綜合干預(yù)[1]。臨床治療高血壓病合并其他基礎(chǔ)疾病時，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇最合適的藥物，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，達(dá)到最好的治療效果。臨床藥師利用自身專業(yè)知識參與藥物治療，提出合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，有利于規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險，構(gòu)建和諧的醫(yī)患關(guān)系。臨床藥師參與了1例高血壓病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者藥物治療方案的調(diào)整，進(jìn)行用藥分析并實施藥學(xué)評估和全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)報告如下，以探討臨床藥師在高血壓病患者藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例資料

某75歲男性患者，體質(zhì)量61 kg，體質(zhì)量指數(shù)21.11 kg/m2，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高8 d”入院。患者1周前體檢時發(fā)現(xiàn)血壓升高，無頭昏、頭痛及胸悶、心悸，血壓(收縮壓/舒張壓)190/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未引起重視及服藥。近日，至社區(qū)衛(wèi)生站測血壓均在200/110 mm Hg左右，遂來院就診。急診測血壓為220/105 mm Hg，CT檢查提示腔隙性腦梗死，予以硝苯地平控釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片治療；后為進(jìn)一步治療，于2018年1月5日收住入院?，F(xiàn)患者無明顯頭昏，無胸悶、胸痛，訴近1個月來有行走后下肢麻木不適，且行走約10 min后右小腿酸脹不適伴無力感。否認(rèn)既往高血壓病史，否認(rèn)2型糖尿病史；吸煙史20余年，20支/d，不嗜酒；父親、兄弟及姐姐均有高血壓病史。入院體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏92次/min，呼吸18次/min，血壓210/100 mm Hg；神志清晰，精神尚可；伸舌居中，雙側(cè)鼻唇溝對稱，言語流利；頸靜脈無充盈、怒張；兩肺呼吸音粗，肺底未聞及明顯濕性啰音；心率92次/min，心律齊，未聞及明顯雜音；腹軟，無壓痛；雙下肢不腫。入院診斷：高血壓病3級(極高危)；腔隙性腦梗死。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后立即予以硝普鈉靜脈泵入，并予以口服抗高血壓藥及其他對癥治療；同時，完善生化、腎功能、腎上腺增強CT、腎動脈CT血管造影(CTA)、動態(tài)血壓及心臟彩超等相關(guān)輔助檢查，觀察病情變化。

入院第1日(1月5日)：患者血壓極高(210/100 mm Hg)，心率92次/min，CT檢查提示腔隙性腦梗死。考慮為高血壓病急癥，有發(fā)生腦血管意外、腎衰竭及心衰竭等多種并發(fā)癥的可能，立即予以注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，5 ml/h靜脈泵入，同時給予培哚普利叔丁胺片、美托洛爾緩釋片和硝苯地平控釋片口服降壓治療。2 h后，復(fù)測血壓為143/87 mm Hg，心率84次/min，硝普鈉減為3 ml/h，泵入2 h。再次測血壓為135/80 mm Hg，心率82次/min，停用靜脈泵入硝普鈉?；颊邿o明顯頭昏，無胸悶、胸痛，無言語含糊，無肢體活動障礙。給予瑞舒伐他汀鈣片調(diào)節(jié)血脂，天麻素注射液、甲鈷胺膠囊改善微循環(huán)治療。

入院第2日(1月6日)：患者有活動后右下肢疼痛伴無力感，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓130/70 mm Hg，心率74次/min；隨機血糖7.92 mmol/L；總膽固醇5.19 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)3.45 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L，肌酐158.6 μmol/L；糖化血紅蛋白含量6.5%。臨床藥師建議，將瑞舒伐他汀鈣片改為阿托伐汀鈣片調(diào)節(jié)血脂治療，同時加用金水寶膠囊保護(hù)腎功能。臨床醫(yī)師采納建議。

入院第4日(1月8日)：患者仍有活動后右下肢疼痛伴無力感，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓120/70 mm Hg，心率74次/min；血管多普勒超聲檢查提示，雙下肢動脈斑塊形成，右側(cè)股淺動脈近中段閉塞；血同型半胱氨酸(Hcy)19.47 μmol/L。根據(jù)患者目前的病情和輔助檢查結(jié)果，臨床藥師建議，停用琥珀酸美托洛爾緩釋片，加用阿司匹林腸溶片100 mg，口服，1日1次，抗血小板治療；患者為高Hcy血癥，建議加用葉酸0.8 mg/d，口服；并檢測亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetra hydrofolate reductase，MTHFR)(C677T)基因型。臨床醫(yī)師采納建議，患者M(jìn)THFR(C677T)基因型檢測結(jié)果提示為CT型。

入院第6日(1月10日)：患者有活動后右下肢麻木酸痛，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓170/75 mm Hg，心率93次/min。腎動脈CTA、雙腎上腺增強CT和肺CT檢查結(jié)果提示，(1)右肺局部輕度支氣管擴(kuò)張，周圍少許炎癥；(2)雙肺陳舊性病灶；(3)主動脈、冠狀動脈粥樣硬化；(4)雙側(cè)腎周少許滲出；(5)左側(cè)腎上腺稍增粗；(6)雙側(cè)腎動脈粥樣硬化。下肢動脈CTA檢查結(jié)果提示，(1)腹主動脈、雙側(cè)髂總動脈、左髂內(nèi)動脈、雙側(cè)股動脈、股淺動脈、右側(cè)脛后動脈、腓動脈、左側(cè)脛骨前及腓動脈粥樣硬化；(2)右側(cè)股淺動脈近中段管腔閉塞，局部側(cè)支循環(huán)形成；(3)右側(cè)髂內(nèi)動脈局部管腔閉塞；(4)左側(cè)脛后動脈局部管腔閉塞?；颊哐獕嚎刂撇患?，心率較快，臨床醫(yī)師調(diào)整藥物治療方案，停用硝苯地平控釋片，改為氨氯地平控制血壓；加用伊伐布雷定2.5 mg，1日2次，口服，控制心率；以及予以曲美他嗪改善循環(huán)。

入院第9日(1月13日)：患者有活動后右下肢麻木酸痛，無頭昏，無胸悶、心悸，飲食、睡眠一般；血壓150/68 mm Hg，心率92次/min?；颊哐獕骸⑿穆嗜圆患眩R床藥師建議將伊伐布雷定調(diào)整為早5 mg、晚2.5 mg，口服，并加用特拉唑嗪1 mg，口服，每晚1次，控制血壓。臨床醫(yī)師采納建議。

入院第12日(1月16日)：患者訴咳嗽，無痰，有咽部不適，飲食、睡眠一般；仍有活動后下肢酸脹，無頭昏，無胸悶、胸痛；血壓146/78 mm Hg，心率70次/min；肌酐146 μmol/L?；颊呖人浴⒀什坎贿m，考慮上呼吸道感染，給予蒲地藍(lán)消炎口服液10 ml，口服，1日3次；強力枇杷露15 ml，口服，1日3次。擬轉(zhuǎn)血管外科進(jìn)行手術(shù)治療。

入院第14日(1月18日)：患者轉(zhuǎn)至血管外科，繼續(xù)原治療方案。

入院第18日(1月22日)：患者在數(shù)字減影血管造影術(shù)室行“右下肢動脈造影+右側(cè)股動脈支架成形術(shù)+右側(cè)股動脈切開取栓術(shù)”，術(shù)后予以低分子肝素鈣注射液4 000 IU，皮下注射，每12 h給藥1次；氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次；0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，即刻。

入院第22日(1月26日)：患者一般情況可，下床活動可，飲食、睡眠可；血壓140/74 mm Hg，心率72次/min，神志清晰，精神可，右側(cè)腹股溝傷口對合良好，左側(cè)腹股溝穿刺點未見明顯淤血瘀斑，右側(cè)足背動脈搏動良好，末梢循環(huán)可，四肢活動正常。患者病情好轉(zhuǎn)，予以出院。出院帶藥為培哚普利叔丁胺片1次8 mg，口服，1日1次；氨氯地平片1次5 mg，口服，1日1次；特拉唑嗪片1次5 mg，口服，每晚1次；氯吡格雷片1次75 mg，口服，1日1次，持續(xù)服用6個月；阿司匹林腸溶片1次100 mg，口服，1日1次；阿托伐他汀鈣片1次20 mg，口服，每晚1次。出院診斷：右下肢動脈硬化閉塞癥；高血壓病3級(極高危)；腔隙性腦梗死。

患者住院期間的用藥情況見表1。

3 討論

3.1 初始降壓治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者持續(xù)血壓升高伴有腦梗死入院，考慮為高血壓病急癥。2010年《中國高血壓防治指南》指出，高血壓病急癥需立即進(jìn)行降壓治療，以阻止靶器官進(jìn)一步損害。降壓治療強調(diào)緊迫性，應(yīng)給予靜脈抗高血壓藥，數(shù)分鐘至1 h內(nèi)血壓控制目標(biāo)為平均動脈壓的降低幅度不超過治療前水平的25%。同時，血壓控制要把握節(jié)奏性，即在隨后的2～6 h內(nèi)將血壓降至較安全水平，一般為160/100 mm Hg左右，如果可耐受這樣的血壓水平，臨床情況穩(wěn)定，在以后的24～48 h逐步降低血壓達(dá)到正常水平。該患者入院后給予注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，靜脈泵入，5 ml/h，2 h后血壓降至143/87 mm Hg，給藥劑量調(diào)整為注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，靜脈泵入，3 ml/h，檢測血壓為135/80 mm Hg?；颊哐獕涸? h內(nèi)降至正常水平，降幅過快，應(yīng)加強用藥監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測心率、血壓、尿量及其他生命體征，以防過快或過度降壓導(dǎo)致組織灌注壓降低，誘發(fā)缺血事件。

表1 患者住院期間的用藥情況Tab 1 Medication of the patient during hospitalization

《國家基層高血壓防治管理指南：2017 V1.4》[2]指出，高血壓病治療的“三原則”包括達(dá)標(biāo)、平穩(wěn)和綜合管理。針對患者的治療更強調(diào)綜合管理，對多種危險因素進(jìn)行控制干預(yù)，往往需要多種藥物聯(lián)合治療。該患者靜脈降壓治療的同時給予培哚普利叔丁胺片、美托洛爾緩釋片和硝苯地平控釋片的聯(lián)合降壓治療方案，即A+B+C的三聯(lián)方案。對于血壓≥160/100 mm Hg、高于目標(biāo)血壓20/10 mm Hg或高危及以上患者，起始即可采用小劑量的2種藥物聯(lián)合治療，或使用固定配比復(fù)方制劑。該患者入院前在急診使用2種藥物聯(lián)合控制血壓的效果不佳，入院即調(diào)整為三聯(lián)方案，是合理的。結(jié)合該患者病情，其降壓目標(biāo)應(yīng)<140/90 mm Hg。

3.2 腎功能不全患者他汀類藥物的選擇及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

高血壓病合并血脂異常者的調(diào)脂治療，應(yīng)根據(jù)不同危險程度確定調(diào)脂目標(biāo)值。調(diào)脂治療能使多數(shù)高血壓病患者獲得很好的收益，特別是在減少冠心病事件方面可能更突出[3]。因此，高血壓病相關(guān)指南建議，中等危險的高血壓病患者均應(yīng)啟動他汀類藥物治療。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[4]，該患者年齡75歲，高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L，收縮壓≥160 mm Hg，有腦梗死，為極高?；颊撸浣抵繕?biāo)為HDL-C<1.8 mmol/L。該患者初始使用瑞舒伐他汀鈣片日劑量20 mg可使HDL-C降低≥50%，使血脂水平達(dá)標(biāo)，但同時伴有腎功能不全，且腎小球濾過率(eGFR)31 ml/min，為瑞舒伐他汀鈣片的相對禁忌證。臨床藥師建議使用對腎功能無影響的阿托伐他汀鈣片，阿托伐他汀鈣日劑量20 mg可使HDL-C降低約41%，同樣可使患者HDL-C水平達(dá)標(biāo)。

他汀類藥物對腎臟的影響存在異質(zhì)性，美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件監(jiān)測系統(tǒng)與大規(guī)模臨床研究結(jié)果均證實不同他汀類藥物的腎臟安全性是不同的。美國食品藥品監(jiān)督管理局安全性數(shù)據(jù)顯示，瑞舒伐他汀致血尿及尿蛋白的發(fā)生率與劑量成正比，而阿托伐他汀致血尿及尿蛋白的發(fā)生率與劑量無相關(guān)性。PLANETⅠ、Ⅱ試驗的結(jié)果也證實，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀確實對保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響[5]。其中，PLANET Ⅰ試驗入選353例進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者，PLANET Ⅱ試驗入選237例進(jìn)展性腎病無糖尿病患者，兩組患者均隨機給予瑞舒伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20～40 mg/d或阿托伐他汀40～80 mg/d，隨訪時間均為52周。結(jié)果顯示，隨訪結(jié)束時，服用瑞舒伐他汀20～40 mg患者的eGFR較基線水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而阿托伐他汀組患者eGFR與基線水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果提示，對于腎病患者，阿托伐他汀的療效優(yōu)于瑞舒伐他汀。其機制可能是，阿托伐他汀鈣不經(jīng)腎臟代謝，其具有更好的腎臟安全性，而瑞舒伐他汀有較高的腎臟排泄率(10%)。鄭煒平等[6]研究結(jié)果也證實，對于高血壓病合并高低密度脂蛋白膽固醇血癥患者，阿托伐他汀有獨立于調(diào)脂作用之外的腎功能保護(hù)作用。

基于以上證據(jù)，醫(yī)師采納臨床藥師的建議，并予以患者金水寶膠囊保護(hù)腎功能。同時，臨床藥師在患者住院期間全程監(jiān)護(hù)其腎功能，1月16日復(fù)查肌酐為142 μmol/L，1月24日復(fù)查肌酐為134.7 μmol/L。

3.3 下肢動脈硬化閉塞癥抗血小板藥的調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者右下肢麻木疼痛，輔助檢查結(jié)果提示，右下肢動脈硬化閉塞癥。結(jié)合患者病情，臨床藥師建議停用美托洛爾緩釋片，并給予阿司匹林抗血小板治療。美托洛爾為β腎上腺受體阻斷劑，對β1受體的選擇性較強，故增加呼吸道阻力的作用較輕，但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用；使用美托洛爾治療時，開始可觀察到外周血管阻力的增加，使外周血管血流量減少，加重外周血管循環(huán)障礙。重癥閉塞性下肢動脈病患者應(yīng)慎用非選擇性β受體阻斷劑，以免誘發(fā)缺血加重[7]。2017年歐洲心臟病學(xué)會外周動脈疾病指南中指出，對于有癥狀的下肢動脈疾病，推薦抗血小板治療，包括阿司匹林或氯吡格雷[8]。《中國高血壓防治指南2010》指出，高血壓病患者長期應(yīng)用阿司匹林，應(yīng)注意需在血壓控制穩(wěn)定(<150/90 mm Hg)后開始應(yīng)用，未達(dá)到良好控制的患者，阿司匹林可能增加其腦出血風(fēng)險。該患者目前的血壓控制在140/90 mm Hg以下，可以安全服用阿司匹林腸溶片。

3.4 高同型半胱氨酸血癥的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

高同型半胱氨酸血癥已成為導(dǎo)致高血壓病、動脈粥樣硬化、高脂血癥及腦卒中等心腦血管疾病獨立的危險因子[9]。Hcy是一種含巰基的氨基酸，主要來源于食物攝取的甲硫氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物。其代謝平衡受葉酸和B族維生素水平影響，葉酸缺乏、B族維生素不足和代謝酶基因突變是Hcy水平升高的主要原因。MTHFR基因的多態(tài)性與Hcy水平相關(guān)，MTHFR基因突變?nèi)巳旱娜~酸體內(nèi)代謝受阻，導(dǎo)致凝血傾向，進(jìn)而心腦血管疾病風(fēng)險增高[10]。MTHFR的多態(tài)性位點C677T會影響MTHFR的活性，MTHFR基因編碼的酶活性C677T位點包括CC、CT和TT，基因型的改變呈遞減趨勢，研究結(jié)果顯示，攜帶T基因的CT、TT組患者的Hcy水平明顯高于CC類型組，而葉酸可降低患者血漿Hcy水平，TT基因型患者獲益最大[11]。因此，判別患者M(jìn)THFR基因型對于臨床控制高同型半胱氨酸血癥具有重要意義。文獻(xiàn)報道，對于MTHFR 677CC型的高同型半胱氨酸血癥患者，低劑量(0.4 mg/d)葉酸可有效降低Hcy水平；但對于MTHFR 677CT/TT型者，則需至少中劑量(0.8 mg/d)的葉酸才能有效降低Hcy水平；與中、低劑量相比，大劑量(5 mg/d)葉酸在降低Hcy方面并無明顯優(yōu)勢[12]。該患者血Hcy水平為19.47 μmol/L，結(jié)合其基因監(jiān)測結(jié)果為CT型，臨床藥師建議給予中等劑量葉酸(0.8 mg/d)口服，并且多食用含有葉酸及5-甲基四氫葉酸的食物。

3.5 伊伐布雷定的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

鹽酸伊伐布雷定通過抑制If電流控制竇房結(jié)舒張去極化，實現(xiàn)了調(diào)節(jié)心率的作用[13]。在該藥臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少的情況下，臨床藥師應(yīng)重點監(jiān)護(hù)其用法與用量調(diào)整、藥品不良反應(yīng)、禁忌證及藥物相互作用，并對患者加強用藥教育。對于≥75歲的老年患者，可考慮起始劑量2.5 mg，1日2次；治療2周后，對患者進(jìn)行評估，再做劑量調(diào)整；此后的長期服藥過程中，仍要根據(jù)實際心率調(diào)整劑量，使患者的靜息心率保持在50～60次/min。該藥主要不良反應(yīng)為光幻視和心動過緩，據(jù)文獻(xiàn)報道，伊伐布雷定的不良反應(yīng)光閃爍、心動過緩癥狀輕微，停藥或減量后癥狀減輕或消失，提示伊伐布雷定的安全性較高[14]。伊伐布雷定經(jīng)CYP3A4途徑代謝，對經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物及其血漿濃度無任何影響，與辛伐他汀、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(氨氯地平等)、地高辛和華法林等沒有明顯的藥物相互作用[15]。不建議伊伐布雷定與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用；另外，因食物可導(dǎo)致伊伐布雷定吸收延遲約1 h，并使血漿濃度增加20%～30%，為減少個體差異，對患者用藥教育時建議早、晚餐進(jìn)餐時服用，還應(yīng)避免同時飲用西柚汁。

3.6 轉(zhuǎn)科后隨訪及出院用藥教育

該患者轉(zhuǎn)至外科行“右下肢動脈造影+右側(cè)股動脈支架成形術(shù)+右側(cè)股動脈切開取栓術(shù)”，術(shù)后給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板及抗凝治療。結(jié)合患者的腎功能、血壓和心率等情況，臨床藥師電話聯(lián)系外科醫(yī)師，囑托造影后給予患者水化治療，并監(jiān)測凝血功能?；颊叱鲈呵埃R床藥師根據(jù)病情為其制訂詳細(xì)、清晰的出院后隨訪計劃，包括藥物治療的依從性和劑量調(diào)整、定期隨訪、飲食干預(yù)以及出院用藥教育。

綜上所述，藥學(xué)監(jiān)護(hù)是藥學(xué)人員提供直接的負(fù)責(zé)的與藥物治療有關(guān)的藥學(xué)服務(wù)，以達(dá)到明確的治療目的，同時改善患者生活質(zhì)量，包含3種功能，即發(fā)現(xiàn)潛在或?qū)嶋H存在的與藥物有關(guān)的問題、解決實際存在的用藥問題和防止?jié)撛诘挠盟巻栴}的發(fā)生。本案例中，臨床藥師結(jié)合患者病情、治療藥物，對患者進(jìn)行藥學(xué)評估，從治療的有效性、安全性和藥物相互作用及用藥教育等方面實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)。臨床藥師結(jié)合指南、文獻(xiàn)依據(jù)，適時提出藥學(xué)建議，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂了個體化用藥方案，并在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者病情，保證了患者的療效及用藥安全，促進(jìn)了臨床合理用藥。