李 嘉， 宋艷麗， 吳先正， 陳子陽(yáng)， 戴國(guó)興， 張海霞

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200065)

膿毒癥(sepsis)是機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，每年全球有超過180萬(wàn)膿毒癥的病例，發(fā)病率大約為0.3%，臨床病死率約25%，若合并膿毒癥休克，病死率可高達(dá)80%[1-3]。心肌損傷是膿毒癥嚴(yán)重并發(fā)癥之一，40%～50%的膿毒癥患者可發(fā)生心肌抑制，7%的膿毒癥患者合并心力衰竭[4]。膿毒癥合并心肌損傷是預(yù)后不良的重要原因之一，早期準(zhǔn)確評(píng)估病情并及時(shí)干預(yù)，可明顯降低死亡率及改善預(yù)后[5-6]。本研究探討心肌損傷標(biāo)記物BNP、cTn-I以及APN在膿毒癥預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性隊(duì)列研究，收集2016年1月至2018年6月同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院EICU符合入選標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者125例。入選標(biāo)準(zhǔn)： 符合Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)感染或可疑感染患者，SOFA≥2分或qSOFA≥2分即收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，呼吸頻率≥22次/min，意識(shí)改變，可診斷為膿毒癥。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)積極液體復(fù)蘇仍無法糾正的低血壓(平均動(dòng)脈壓≤65mmHg)，需使用血管活性藥物及血乳酸升高>2mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 慢性心力衰竭終末期、急性冠脈綜合征及急性心肌梗死；(2) 惡性腫瘤；(3) 孕婦；(4) 慢性腎功能不全或慢性腎功能衰竭；(5) 妊娠；(6) HIV感染者；(7) 糖尿??；(8) 重度肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)>35kg/m2；(9) 入院前6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物；(10) 24h 內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)出ICU以及自動(dòng)出院要求終止治療。

本研究獲得同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集所有入組患者詳細(xì)臨床資料，包括一般病史資料、既往病史、感染部位、ICU住院時(shí)間等。記錄所有患者入EICU時(shí)氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、體溫、心率及呼吸頻率等生理參數(shù)，記錄患者入EICU時(shí)APACHE Ⅱ、SOFA及qSOFA評(píng)分。同時(shí)于入EICU 24h內(nèi)留取血標(biāo)本用于APN、IL-6、IL-8、TNF-α、BNP、cTn-I及Lac檢測(cè)。入EICU第1、3、7天動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血BNP、cTn-I及Lac水平。所有患者均按照Sepsis3.0指南進(jìn)行規(guī)范化治療，以住院期間死亡為觀察終點(diǎn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

APN檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫(ELISA)試劑盒(上海博普生物技術(shù)有限公司提供)定量檢測(cè)。BNP、cTn-I檢測(cè)采用Beckman DXI 800化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行定量檢測(cè)(試劑盒由美國(guó)貝克曼公司提供)；IL-6、IL-8、TNF-α檢測(cè)采Immulite/Immulite 1000化學(xué)發(fā)光分析儀與配套試劑盒進(jìn)行定量檢測(cè)(試劑盒由德國(guó)西門子公司提供)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

研究共收集膿毒癥患者125例，其中男性53例，女性41例，年齡24～97歲，平均72.61±14.10歲。生存組94例(75.2%)，死亡組31例(24.8%)，合并膿毒癥休克35例(28.0%)。

生存組與死亡組之間的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、體溫、基礎(chǔ)疾病及感染部位間均無顯著差異(P>0.05)；死亡組ICU住院天數(shù)、入院時(shí)呼吸頻率及心率明顯高于存活組(P=0.000、0.027、0.021)而平均動(dòng)脈壓及氧合指數(shù)(P=0.026、0.001)則顯著低于存活組，見表1。

2.2 膿毒癥患者生存組及死亡組危重評(píng)分及炎癥因子水平的比較

死亡組患者入院時(shí)qSOFA、SOFA及APACHE Ⅱ評(píng)分均明顯高于存活組(P=0.000、0.000、0.004)，死亡組患者入院時(shí)IL-6、TNF-α水平均明顯高于存活組(P=0.001、0.042、0.000)，兩組間IL-8 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.191)，見表2。

表1 膿毒癥患者生存組與死亡組之間基線資料比較

1mmHg=0.133kPa

表2 膿毒癥患者生存組與死亡組間危重評(píng)分及炎癥因子水平比較

2.3 生存組與死亡組間BNP、cTn-I及Lac動(dòng)態(tài)水平比較

與生存組相比，死亡組患者血漿BNP水平在入院第1天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)，但是在第3、7天則明顯高于生存組(P=0.038、0.043)；兩組間cTn-I在入院第1、3天水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.201、0.174)，但第7天死亡組cTn-I水平明顯高于存活組(P=0.007)；死亡組患者血Lac水平在入院第1、3、7天均明顯高于存活組(P=0.000、0.013、0.011)。見表3～5。

表3 生存組與死亡組間BNP動(dòng)態(tài)水平比較

表4 生存組與死亡組間cTn-I動(dòng)態(tài)水平比較

表5 生存組、死亡組膿毒癥患者的Lac動(dòng)態(tài)水平比較

2.4 生存組與死亡組間APN水平比較

生存組患者入院時(shí)血漿APN水平[(1132.48±56.37) pg/mL]明顯高于死亡組[(843.34±40.49) pg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。

2.5 膿毒癥患者APN與BNP、cTn-I水平的相關(guān)性

膿毒癥患者入院當(dāng)天血漿APN水平與BNP、cTn-I、IL-6、IL-8及TNF-α水平均有顯著負(fù)相關(guān)性(OR=-0.395、-0.432、-0.397、-0.346、-0.425，P=0.021、0.011、0.020、-0.045、-0.012)。

2.6 入院時(shí)BNP、cTn-I、APN對(duì)膿毒癥患者住院期間生存預(yù)后評(píng)估

利用生存曲線評(píng)估患者住院期間死亡影響因素，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者入院第1天BNP>1200pg/mL時(shí)，其住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P=0.027)；當(dāng)cTn-I>0.11ng/mL時(shí)，其住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P=0.011)；當(dāng)APN<1016.05pg/mL時(shí)，住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P=0.021)。見圖1～3。

圖1 第1天BNP水平對(duì)膿毒癥患者住院期間預(yù)后評(píng)估的生存曲線Fig.1 Survival curve ofhospitalized septic patients with different BNP levels at D1

圖2 第1天cTn-I水平對(duì)膿毒癥患者住院期間預(yù)后評(píng)估的生存曲線Fig.2 Survival curve of hospitalized septic patients with different cTn-I levels at D1

圖3 APN對(duì)膿毒癥患者住院期間預(yù)后評(píng)估的生存曲線Fig.3 Survival curve of hospitalized septic patients with different APN levels

3 討 論

本研究通過對(duì)膿毒癥患者心肌標(biāo)記物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，表明血APN、BNP、cTn-I及Lac水平對(duì)膿毒癥患者預(yù)后評(píng)估有一定的臨床價(jià)值。膿毒癥患者入院時(shí)BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL及APN<1016.05pg/mL，其住院期間死亡率明顯增加。膿毒癥患者APN水平降低，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且APN水平與BNP、cTn-I及炎癥因子水平呈明顯負(fù)相關(guān)。

膿毒癥患者常合并心肌損傷，可能與心肌能量代謝障礙、炎癥及細(xì)胞因子釋放等有關(guān)，心肌損傷標(biāo)記物的出現(xiàn)提示患者預(yù)后不佳。由于心肌cTn-I的生物特性，在膿毒癥所致心肌損傷中具有一定的診斷價(jià)值，cTn-I升高的膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加91%，可作為識(shí)別具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者的臨床指標(biāo)之一[8]。血漿BNP水平與心功能衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著膿毒癥患者血漿BNP水平的升高，其死亡率增加，血漿BNP水平是預(yù)測(cè)膿毒癥患者嚴(yán)重程度和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[9-10]。本研究結(jié)果表明膿毒癥患者死亡組在入院第3、7天BNP水平及第7天cTn-I明顯高于存活組，當(dāng)BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL時(shí)，其住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P=0.027)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP及cTn-I水平對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。

APN作為保護(hù)性因子，在糖尿病及其它代謝疾病過程中，可調(diào)節(jié)胰島素抵抗、代謝及炎癥反應(yīng)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)APN在膿毒癥代謝及炎癥反應(yīng)中也起著重要作用[11]。研究表明，APN可通過抑制LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠早、晚期炎癥介質(zhì)的表達(dá)，顯著提高膿毒癥大鼠的生存率[12]。膿毒癥預(yù)后良好的患者其APN水平有上升趨勢(shì)，與炎性因子(IL-1、IL-6、TNF-α)間存在負(fù)相關(guān)，隨APN水平的升高，炎性因子水平呈下降趨勢(shì)，提示APN在膿毒癥患者體內(nèi)發(fā)揮著一定的負(fù)性調(diào)控作用[13]。膿毒癥患者血漿APN水平與疾病危重評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，認(rèn)為APN是機(jī)體康復(fù)的重要指標(biāo)，其水平越高，越有利于機(jī)體恢復(fù)[14]。本研究顯示，膿毒癥患者血漿APN水平與IL-6、TNF-α之間存在顯著負(fù)相關(guān)，血漿APN水平越高，其炎癥因子水平越低，血漿APN水平與BNP、cTn-I之間存在顯著負(fù)相關(guān)，APN可能通過抑制膿毒癥患者炎癥反應(yīng)來減輕心肌損害，從而起到保護(hù)心肌的作用。APN水平可能作為膿毒癥患者的預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，當(dāng)膿毒癥患者血漿APN水平低于1016.05pg/mL時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

總之，單一指標(biāo)評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后均存在一定的局限性，聯(lián)合多種生物學(xué)標(biāo)記物及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在一定程度上可彌補(bǔ)不足。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心肌損傷標(biāo)記物在膿毒癥患者預(yù)后評(píng)估中有重要意義，APN作為保護(hù)性因子在膿毒癥心肌損傷及其預(yù)后評(píng)估中有一定價(jià)值。本研究樣本量相對(duì)較小，且由于一些原因未能獲得血漿APN及炎癥因子入院后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，是為本研究的不足之處，有待進(jìn)一步大樣本前瞻性隊(duì)列研究的結(jié)果。