劉安昌，包 洋，黃時(shí)祥，李 琪，鄧 三

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205

Flometoquin是日本明治制藥株式會(huì)社與日本化藥株式會(huì)社共同開發(fā)的新穎喹啉類殺蟲劑。該劑主要對(duì)纓翅目害蟲（薊馬）、粉虱類、癭螨類和小型鱗翅目害蟲具有優(yōu)異的防治效果，且殺滅速度快，持效期長(zhǎng)［1-2］。Flometoquin 具有新穎作用機(jī)制，可用于防治對(duì)現(xiàn)有殺蟲劑產(chǎn)生抗藥性的害蟲。Flometoquin化學(xué)名稱：2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-基2-甲氧基乙酸酯2-Ethyl-3，7-dimethyl-6-［4-（trifluoromethoxy）phenoxy］-quinolin-4-yl methyl carbonate，CAS登錄號(hào)：875775-74-9，試驗(yàn)代號(hào)ANM-138。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

Flometoquin對(duì)危害果樹、蔬菜、茶樹的薊馬、煙粉虱等小型害蟲高效，對(duì)薊馬成蟲和幼蟲均有良好的防效，在一定程度上也可能減輕由薊馬傳播的植物病毒病的危害，該劑對(duì)防治靶標(biāo)殺滅速度快，持效期長(zhǎng)具有優(yōu)異的防治效果［3-5］。

Flometoquin的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩條，路線一［6-9］以對(duì)甲基苯甲酰氯為原料，在三氯化鐵的催化下，先氯化，然后酯化得到3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯；3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯在硫酸溶液中進(jìn)行硝化，然后與對(duì)甲氧基苯酚進(jìn)行醚化，再硝基還原得到4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯；4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯與戊酮-3在三氯化鋁或氯化鋅的催化下閉環(huán)得到2-乙基-3，7-二甲基-6-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-（1H）-酮，然后與氯甲酸甲酯醚化得到目的產(chǎn)物Flometoquin，其合成路線如圖1。

該合成路線較長(zhǎng)，存在氯化和硝化兩步反應(yīng)，廢酸和廢水較多，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

路線二［10-14］以 4-硝基-2-甲苯胺為起始原料，在氯化亞酮的催化下，經(jīng)重氮化得到2-氯-5-硝基甲苯；然后在碳酸鉀的作用下與4-三氟甲氧基苯酚醚化，再硝基還原得到3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺；3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺在對(duì)甲基苯磺酸的催化下與2-甲基-3-氧代戊酸乙酯環(huán)化，然后與氯甲酸甲酯醚化得到Flometoquin。該合成路線較短，同時(shí)廢酸和廢水也相對(duì)較少，采用該路線，對(duì)其合成工藝做了詳細(xì)的研究，合成路線如圖2所示。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

RY-I熔點(diǎn)儀，ZF-20D暗箱式紫外分析儀，Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為 CDCl3，TMS為內(nèi)標(biāo)），溫度計(jì)未校正。4-硝基-2-甲苯胺，4-三氟甲氧基苯酚，2-甲基-4-硝基氯苯，氯甲酸甲酯均為工業(yè)品，2-甲基-3-氧代戊酸乙酯為實(shí)驗(yàn)室自制，其余所用試劑和溶劑均為化學(xué)純。

1.2 2-氯-5-硝基甲苯的合成

在配有機(jī)械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的250 mL四口圓底燒瓶中加入30.4 g（0.2 mol）4-硝基-2-甲苯胺和121.6 g 濃鹽酸，冷卻至0～5℃，滴加16.5 g（0.2 mol）亞硝酸鈉的水溶液，滴完后，保溫反應(yīng)2 h，得重氮鹽，然后加入11.8 g（0.12 mol）氯化亞銅，緩慢升至60 ℃反應(yīng)2 h，冷卻，加入100 mL水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得紅黑色固體，重結(jié)晶得淡棕黃色固體30.6 g，收率87.5%，熔點(diǎn)42～44 ℃，文獻(xiàn)［9］收率76%。

圖1 Flometoquin合成路線一Fig.1 The first synthetic route for Flometoquin

圖2 Flometoquin合成路線二Fig.2 The second synthetic route for Flometoquin

1.3 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯的合成

在配有機(jī)械攪拌器、冷凝管、分水器和溫度計(jì)的250 mL四口圓底燒瓶中加入18.2 g（0.102 mol）對(duì)三氟甲氧基苯酚，17.2 g（0.1 mol）2-氯-5-硝基甲苯、2.76 g（0.02 mol）碳酸鉀和 70 mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌加熱回流18 h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入100 mL水中，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得黑紅色黏稠液體 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯27.7 g，收率88.5%。文獻(xiàn)［15］收率85%。

1.4 3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺的合成

在配有機(jī)械攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250 mL四口圓底燒瓶中加入11.9 g（0.038 mol）2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，90 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%乙醇和60 mL濃鹽酸，攪拌加熱至60～70℃，然后分批加入10.6 g（0.19 mol）鐵粉，加入完畢后回流反應(yīng)5 h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完全后，趁熱抽濾，鐵粉用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮得黑色黏稠液體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺10.0 g，收率91.1%，不經(jīng)純化，文獻(xiàn)［10］收率82%。直接用于下一步反應(yīng)。

1.5 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成

在配有機(jī)械攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250 mL 四口圓底燒瓶中加入9.9 g（0.035 mol）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺，11.1 g（0.07 mol）2-甲基-3-氧代戊酸甲酯，4.0 g對(duì)甲苯磺酸和70 mL二甲苯，加熱攪拌回流24 h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，加入冰水150 mL攪拌，用鹽酸調(diào)pH至5～6，有固體析出，抽濾，用正己烷重結(jié)晶，得11.2 g白色固體粉末，收率84.8%。

1.6 Flometoquin的合成

在配有機(jī)械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的250 mL四口圓底燒瓶中加入7.5 g（0.02 mol）2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，3.36 g（0.03 mol）叔丁醇鉀和40 mLN，N-二甲基乙酰胺（N，N-Dimethylacetamide，DMAC），攪拌至均勻，將氯甲酸甲酯（3.8 g，0.04 mol）溶于20 mL DMAC中，通過(guò)恒壓滴液漏斗滴入，滴加完畢后室溫反應(yīng)1 h，然后升溫至50～60℃繼續(xù)反應(yīng)5 h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，冷卻，加入100 mL冰水，有固體析出，抽濾并用正己烷重結(jié)晶，干燥得Flometoquin白色固體粉末7.9 g，收率90.8%，純度94.8%，熔點(diǎn)116～117℃（文獻(xiàn) 值［11］118.5～120 ℃）。1H NMR（300 MHz，CDC13）δ：1.37（t，J=7.2 Hz，3H，CH3），2.31（s，3H，quinoline-3-CH3），2.41（s，3H，quinoline-8-CH3），3.01（q，J=7.2 Hz，2H，CH2），3.88（s，3H，OCH3），6.97（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-3，5-2H），7.14（s，1H，quinoline-6-H），7.19（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-2，6-2H），7.94（s，1H，quinoline-9-H）。

2 結(jié)果與討論

1）以4-硝基-2-甲苯胺為原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)制得2-氯-5-硝基甲苯，再與對(duì)三氟甲氧基苯酚，在堿性條件下發(fā)生醚化反應(yīng)，制得2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，再通過(guò)鐵粉還原硝基制得中間體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺。

2）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺與2-甲基-3-氧代戊酸甲酯在對(duì)甲苯磺酸的作用下，發(fā)生縮合閉環(huán)生成 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，在叔丁醇鉀的作用下再與氯甲酸甲酯發(fā)生酰化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Flometoquin。該合成工藝簡(jiǎn)單，原料易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3）在合成Flometoquin的過(guò)程中，中間體2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成至為重要，環(huán)化方法有多聚磷酸法，二苯醚法，和二甲苯對(duì)甲苯磺酸催化法。多聚磷酸由于黏度大，反應(yīng)后處理產(chǎn)生大量的磷酸，難以回收；二苯醚由于沸點(diǎn)高，回收處理也較困難，因此我們選擇二甲苯對(duì)甲苯磺酸催化法，二甲苯易回收，反應(yīng)效果也比較好。

3 結(jié) 語(yǔ)

研究了Flometoquin的合成工藝，以4-三氟甲氧基苯酚、2-甲基-4-硝基苯胺、2-甲基-3-氧代戊酸乙酯、氯甲酸甲酯等為起始原料，經(jīng)5步合成，總收率45.3%（以4-三氟甲氧基苯酚計(jì)），為工業(yè)化生成奠定了一定的基礎(chǔ)。