山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院放射科,山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東 濟(jì)南 250031)

劉玉麗 溫麗娟 王道慶

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)多發(fā)生于嚴(yán)重免疫缺陷病人，如艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)患者。本病是由JC(John Cunningham)病毒感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)會(huì)性脫髓鞘病變。JC病毒的命名來源于第一例分離出此種病毒的病人姓名[1]。PML多發(fā)生于AIDS晚期，呈亞急性發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，是艾滋病致死的第二位病因。本病國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少，我科自2012年共收集AIDS所致的PML的病人8例，現(xiàn)將其影像和臨床資料結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 8例患者中男5例，女3例，年齡22～46歲，平均35.5歲，確診PML至死亡時(shí)間為3周～14月，平均生存時(shí)間為7個(gè)月，感染途徑：異性傳播5例，靜脈注射毒品傳染3例。病人發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)見表1。

1.2 檢查方法 7例行MRI平掃，包括T1WI、T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)橫軸面及T2WI矢狀面。1例行MRI平掃，包括T1WI、T2WI、FLAIR、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)橫軸面和T2WI矢狀面，增強(qiáng)掃描包括T1W I 橫軸面、矢狀面和冠狀面，尾狀核頭部病變行MR波譜成像。使用1.5T西門子MAGNETOMAera超導(dǎo)MR掃描儀。橫軸位T1WI、T2WI、FLAIR及矢狀面采用層厚6.5mm，間隔1.5mm，視野(Field of View，F(xiàn)OV)24cm×24cm。DWI采用自旋回波/回波平面成像(SE/EPI)序列，TR 6000ms，TE67.7ms，層厚6.5mm，間隔1.5mm，F(xiàn)OV 24 cm×24cm，矩陣128×128，采集次數(shù)為1，其擴(kuò)散敏感梯度分別施加在層面選擇、頻率編碼、相位編碼方向上，取2個(gè)擴(kuò)散敏感系數(shù)(b)(b=0mm2/s和1000mm2/s)。MRS，選取右側(cè)尾狀核病變區(qū)和對(duì)照區(qū)，獲得相應(yīng)的N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)及乳酸(lactic acid，Lac)的值。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 8例血清HIV抗體均為陽(yáng)性，腦脊液聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)JC病毒均呈陽(yáng)性。7例CD4＜100個(gè)/mm3，1例CD4＞200個(gè)/mm3。

1.4 圖像分析 由2位高資深醫(yī)師分別對(duì)所有病例的影像圖像進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商取得一致。分析內(nèi)容包括病灶部位、形態(tài)、邊界、信號(hào)強(qiáng)度、強(qiáng)化特點(diǎn)。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIDS按我國(guó)2006年《艾滋病診斷指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PML典型的MRI表現(xiàn)，腦脊液JC病毒DNA檢測(cè)陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

MR表現(xiàn)：8例病變?cè)谀X內(nèi)分布部位見表1。病變位于幕上3例，幕下1例，幕上及幕下均受累4例，雙側(cè)尾狀核頭部受累1例，胼胝體壓部受累1例，幕上病灶計(jì)54個(gè)，幕下病灶計(jì)8個(gè)。病變?cè)谀簧现饕挥谄酉掳踪|(zhì)，雙側(cè)大腦皮質(zhì)下白質(zhì)及小腦半球腦白質(zhì)病變呈非對(duì)稱性分布，尾狀核頭部及胼胝體受累呈對(duì)稱性分布。腦白質(zhì)病變呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，部分病灶呈“指狀”、“扇貝”形(圖1-3)，幕下病灶位于小腦中腳及鄰近的小腦、雙側(cè)小腦半球，病變無占位效應(yīng)(圖4-6)。1例行DWI和增強(qiáng)掃描，額葉病變?cè)贒WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈斑片狀強(qiáng)化，左尾狀核病變?cè)贒WI表現(xiàn)為中央低信號(hào)，外圍高信號(hào)，增強(qiáng)后環(huán)形強(qiáng)化(圖7-12)；1例MR波譜示病變較對(duì)照區(qū)NAA峰下降，Cho峰和Lac峰升高(圖13-14)。

3 討 論

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是嗜淋巴和嗜神經(jīng)病毒，70%患者艾滋病病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]，神經(jīng)系統(tǒng)感染是HIV相關(guān)合并癥最主要的受累器官，也是導(dǎo)致AIDS死亡率上升的主要原因之一。PML則是由JC病毒感染少突膠質(zhì)細(xì)胞為主要特征的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，由Astrom于1958年首先報(bào)道[3]，總是發(fā)生于細(xì)胞免疫反應(yīng)缺陷的患者，主要累及免疫抑制或接受免疫調(diào)節(jié)治療的人群，約79%發(fā)生于艾滋病患者。PML以多灶性神經(jīng)缺陷為主要特征，病情發(fā)展迅速，病人多在4個(gè)月內(nèi)死亡，平均生存期不到1年[4]。本組數(shù)據(jù)平均生存時(shí)間為7.5個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

表1 8例PML臨床特點(diǎn)及受累部位

3.1 PML病因及病理 PML是人類乳頭多瘤空泡病毒(papova virus)中的JC病毒引起的脫髓鞘性疾病。JC病毒初始感染部位并不明確，研究顯示，只有少數(shù)JC病毒陽(yáng)性病人發(fā)展為PML[5]。PML發(fā)展過程如下，首先，病人感染JC病毒；其次，病毒潛伏于人體內(nèi)，血清學(xué)研究顯示，PML病人產(chǎn)生抗體反應(yīng)的是IgG，而不是IgM，表明PML起源于休眠感染的復(fù)發(fā)[6]。第三，JC病毒重新激活并通過血腦屏障，病毒單獨(dú)或附著于細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；最后，JC病毒引起大腦感染且病毒不能被細(xì)胞免疫監(jiān)視系統(tǒng)清除[7]。JC病毒的轉(zhuǎn)錄因子可能作用于膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞所支持的髓鞘破壞，表現(xiàn)為嚴(yán)重的多節(jié)段髓鞘病變。PML常發(fā)生于CD4+＜200/mm3的病人[8]，本組7例病人CD4+＜100/mm3，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，表明病人處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)。

組織病理學(xué)上多灶性脫髓鞘區(qū)周圍的少突膠質(zhì)細(xì)胞體積增大，細(xì)胞核腫脹，其內(nèi)含染色的病毒包涵體，JC病毒呈結(jié)晶狀排列，見巨大畸形的星形細(xì)胞，其細(xì)胞核呈多形性分葉狀。

3.2 臨床表現(xiàn) PML臨床表現(xiàn)無特異性且表現(xiàn)各異，與病變累及大腦的部位有關(guān)，運(yùn)動(dòng)功能障礙是大腦半球受累最常見的癥狀，見于50%以上的病人，其次是視力受損和精神狀態(tài)改變，包括認(rèn)知和行為異常，本組患者發(fā)病時(shí)有5例表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙，占62.5%，3例表現(xiàn)為視力模糊、下降，3例表現(xiàn)為認(rèn)知和行為異常，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符。少數(shù)病人表現(xiàn)為頭疼、眩暈、癲癇及感覺障礙，本組患者2例表現(xiàn)為感覺障礙，1例表現(xiàn)為頭暈、癲癇，出現(xiàn)癲癇癥狀，與脫髓鞘病變臨近腦白質(zhì)有關(guān)。本病呈亞急性起病，神經(jīng)功能損害可呈急性發(fā)作，有時(shí)誤診為中風(fēng)[9]。預(yù)后差，80%的病人9個(gè)月內(nèi)死亡[10]。隨病灶的擴(kuò)大融合，病人的癥狀加劇并增多，神經(jīng)損害癥狀呈加速狀態(tài)，病程跨越數(shù)周或數(shù)月，直至殘疾或死亡。本組病例從確診PML至死亡時(shí)間為3周～14月。艾滋病相關(guān)性腦病中，PML預(yù)后最差[8]。

3.3 影像表現(xiàn) 典型進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病病變呈雙側(cè)多發(fā)，非對(duì)稱性分布為其特點(diǎn)，少數(shù)病變?yōu)閱蝹?cè)發(fā)病，極少數(shù)為單發(fā)病變；病變可累及任何部位腦白質(zhì)，雙側(cè)大腦半球易受累，頂葉最易受累，其次是額葉，額頂葉受累占76.2%～80.9%，胼胝體受累也常見，本組病例中幕上及幕下腦白質(zhì)病變雙側(cè)分布不對(duì)稱，額葉最易受累，其次顳枕葉，1例病變累及胼胝體壓部，呈雙側(cè)對(duì)稱性受累，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符，頂葉受累相對(duì)較少，與文獻(xiàn)報(bào)道不符，可能與病例樣本數(shù)少有關(guān)。幕上腦白質(zhì)病變最常累及弓形纖維(U形纖維)，幕下受累主要累及橋臂、臨近的橋腦和小腦，病變可向上累及中腦[8]，均無占位效應(yīng)，本組幕上、幕下受累均有此特點(diǎn)。病變可局限于小腦和/腦干，或選擇性累及錐體束，本組1例病變僅累及小腦。脊髓受累少見，僅見于尸檢病例報(bào)道[11]。雖然PML為白質(zhì)病變，由于基底節(jié)區(qū)及鄰近結(jié)構(gòu)非常小的有髓纖維受累，病變區(qū)可達(dá)灰質(zhì)區(qū)[12]，本組1例累及雙側(cè)尾狀核頭部。

MRI為PML首選的檢查方法，病變表現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則，大小從1毫米至數(shù)厘米，較大的病灶由小病灶融合而成，如脫髓鞘范圍非常廣泛，可累及整個(gè)半球[13]；病變活動(dòng)期無腦萎縮表現(xiàn)。病變?cè)缙谠赥1WI呈略低信號(hào)，隨病情進(jìn)展，信號(hào)逐漸減低。T2WI和FLAIR呈高信號(hào)，累及皮層下“U”形纖維呈“扇貝”形，本組病例中幕上部分病變皮質(zhì)下腦白質(zhì)呈“指狀”、“扇貝”形異常信號(hào)；病變無強(qiáng)化或外周輕度強(qiáng)化，本組1例行增強(qiáng)檢查，部分病灶輕度強(qiáng)化，其中左尾狀核病變環(huán)形強(qiáng)化，與文獻(xiàn)報(bào)道[12]相符。DWI信號(hào)強(qiáng)度與病變發(fā)展階段有關(guān)，在DWI上，典型活動(dòng)期的PML病變表現(xiàn)為中央低信號(hào)區(qū)和外周高信號(hào)區(qū)[14]，早期病變及較大病變的邊緣彌散受限，呈不完整環(huán)形，表明病變?yōu)榛顒?dòng)性，中心無彌散受限，而陳舊性病變和較大病變的中心部表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值較高[15]，ADC值的不同反映病變區(qū)的病理差異。本組僅1例行DWI檢查，額頂葉部分病變DWI呈高信號(hào)，左側(cè)尾狀核病變DWI呈中央低信號(hào)，外圍高信號(hào)，表明此病變正處在活動(dòng)期，多發(fā)病變?cè)贒WI呈現(xiàn)不同表現(xiàn)，表明腦內(nèi)多發(fā)病變處于不同發(fā)展階段。

MR波譜成像利用人體的代謝物質(zhì)來測(cè)定分子組成，反應(yīng)人體能量代謝的病理生理變化。PML病變區(qū)NAA峰降低，代表神經(jīng)元的丟失，細(xì)胞膜及髓鞘破裂， Cho峰增加?；顒?dòng)期病變相對(duì)于陳舊病變Cho的增加較多，NAA下降較少，這表明新鮮病變邊緣較陳舊性病變的中央部分脫髓鞘更活躍，且沒有明顯的神經(jīng)元缺失。本組一例尾狀核頭部波譜成像，顯示NAA降低，Cho增加，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.4 鑒別診斷 PML主要與多發(fā)性硬化相鑒別，多發(fā)性硬化病灶多位于側(cè)腦室周圍，呈圓形或橢圓形異常信號(hào)，垂直于側(cè)腦室，部分可融合成團(tuán)，T1WI為等或略低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，中心區(qū)信號(hào)高于周邊，邊緣模糊，增強(qiáng)后活動(dòng)期或加重期病灶呈環(huán)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，而靜止期或穩(wěn)定期病灶則無強(qiáng)化。PML還要與HIV腦病鑒別，HIV腦病多表現(xiàn)腦室周圍、半卵圓中心白質(zhì)區(qū)對(duì)稱性、彌散性長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，且相互融合，無占位效應(yīng)，不強(qiáng)化。另外，AIDS患者合并弓形蟲腦病的常見顱內(nèi)影像表現(xiàn)也是多發(fā)局灶性病變，但其好發(fā)于皮髓質(zhì)交界處、基底節(jié)及丘腦，病變周圍多伴有明顯水腫，呈環(huán)形或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化[16]，增強(qiáng)掃描對(duì)于鑒別診斷非常必要。

總之，目前我國(guó)明確診斷的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病甚少，可能存在誤診和漏診情況[17]。AIDS病人腦內(nèi)局限性病變且無占位效應(yīng)，PML的可能性為81%，如果同時(shí)腦脊液JC病毒檢測(cè)陽(yáng)性，PML的可能性則增加到99%。因此，特征性的影像學(xué)表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，可作為明確診斷PML的標(biāo)準(zhǔn)。如果MR表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)典型，即使腦脊液檢查JC病毒陰性，也應(yīng)診斷可疑PML。