許興超 李文龍 劉保國(guó) 李 凱 胡瀟方 李湘奇

乳腺癌為當(dāng)今最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，好發(fā)于女性，男性乳腺癌在乳腺癌總患者中僅占其中1%[1]。我國(guó)近年來(lái)乳腺癌的發(fā)生率也有所提高，尤其在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，如上海、北京、廣州等城市居民乳腺癌的發(fā)生率呈現(xiàn)較高的上升趨勢(shì)。亞洲和西方的乳腺癌存在流行病學(xué)上的顯著差異，我國(guó)有半數(shù)的乳腺癌患者是絕經(jīng)前發(fā)病[2]。中國(guó)女性絕經(jīng)前乳腺癌危險(xiǎn)因素主要包括：激素因素如月經(jīng)年限長(zhǎng)(初潮較早、絕經(jīng)推遲)，從未生育，初產(chǎn)年齡推遲，母乳喂養(yǎng)受限[3]。

乳腺癌的治療原則是以手術(shù)為主的綜合性治療。選擇適宜的手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式，并結(jié)合化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療、放射治療及生物分子靶向治療，能顯著提高病人的生存率。目前，選擇月經(jīng)周期不同時(shí)段手術(shù)治療乳腺癌，但各方面研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議[4～6]。為此，本研究回顧分析2016年7月～2017年7月期間泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科收治的絕經(jīng)前乳腺癌患者，按照月經(jīng)周期不同時(shí)段手術(shù)，可大致分為卵泡期手術(shù)組和黃體期手術(shù)組，卵泡期手術(shù)患者32例及黃體期手術(shù)患者34例。對(duì)比兩組患者手術(shù)的時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時(shí)間、住院時(shí)間，比較兩組患者術(shù)后切口痊愈過(guò)程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。并通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外所有關(guān)于絕經(jīng)前乳腺癌患者不同時(shí)段手術(shù)的預(yù)后效果文獻(xiàn)，采用Meta分析方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)分析、得出綜合結(jié)論，為絕經(jīng)前乳腺癌患者選擇適宜的手術(shù)時(shí)機(jī)提供依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料:收集2016年7月～2017年7月期間，泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科收治的絕經(jīng)前乳腺癌患者，按照手術(shù)時(shí)間及月經(jīng)周期分為兩組，即卵泡期手術(shù)(A組)32例及黃體期手術(shù)(B組)34例。兩組患者的年齡、病程、臨床分期、手術(shù)方式構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前身體狀況尚可，可耐受手術(shù)并簽署手術(shù)知情同意書的患者；②患者意識(shí)清楚，無(wú)其他基礎(chǔ)性疾病，無(wú)精神疾病史；③患者病歷資料完全，可供病例數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已絕經(jīng)的乳腺癌患者；②嚴(yán)重心臟、肺、肝臟功能不全，無(wú)法耐受手術(shù)者；③無(wú)法明確區(qū)分屬于卵泡期手術(shù)還是黃體期手術(shù)的患者。

2.方法:兩組患者都采用氣管插管全身麻醉，同一組手術(shù)人員實(shí)施手術(shù)，手術(shù)方式采用乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)方法按照普通外科學(xué)的常規(guī)手術(shù)方法進(jìn)行，皮膚選擇切口時(shí)距腫塊的邊緣2cm，游離皮瓣上至鎖骨下、游離皮瓣內(nèi)至胸骨旁、游離皮瓣外至背闊肌前緣、游離皮瓣下至腹直肌前鞘。在距離切口2cm內(nèi)皮瓣游離要求僅保留較少的皮下脂肪，此后游離皮瓣可以逐漸增厚。術(shù)后對(duì)兩組患者都放置引流管，接負(fù)壓球引流，對(duì)于拔除管指征統(tǒng)一定為24h引流量<10ml[7]。術(shù)后給予外科護(hù)理常規(guī)、心電監(jiān)護(hù)、一級(jí)護(hù)理、留陪護(hù)。應(yīng)密切觀察其生命體征，記錄排尿量、引流量。注意觀察切口有無(wú)滲血和出血傾向，如若發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。除了臨床的一般護(hù)理外，還需給予患者適宜的體育治療和心理護(hù)理，避免一切精神刺激，保證睡眠充足，盡早恢復(fù)正常生活。

3.觀察指標(biāo)：對(duì)比兩組患者手術(shù)的時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時(shí)間、住院時(shí)間，比較兩組患者術(shù)后至切口痊愈過(guò)程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。

結(jié) 果

1.兩組臨床資料:詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.卵泡期組與黃體期組術(shù)后指標(biāo)比較：通過(guò)比較A組(卵泡期組)和B組(黃體期組)手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時(shí)間、住院時(shí)間。A組手術(shù)時(shí)間為115.4±21.4min，B組手術(shù)時(shí)間為105.3±11.9min；A組手術(shù)出血量為40±15ml，B組手術(shù)出血量為35±10ml；A組24h引流量為165±32ml；B組24h引流量為144±26ml；A組術(shù)后總引流量307±51ml，B組術(shù)后總引流量289±47ml；A組引流管放置時(shí)間為9.2±2.4天，B組引流管放置時(shí)間為7.8±2.1天; A組住院時(shí)間為12±2天，B組住院時(shí)間為10±2天。兩組上述指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 卵泡期組與黃體期組術(shù)后指標(biāo)比較

3.并發(fā)癥發(fā)生情況:A組術(shù)后發(fā)生皮下積液2例，游離皮瓣壞死1例, 上肢水腫0例，并發(fā)癥發(fā)生率8.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組術(shù)后發(fā)生皮下積液1例，游離皮瓣壞死0例, 上肢水腫0例，并發(fā)癥發(fā)生率3.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4.檢索策略:采用主題詞、關(guān)鍵詞或題目搜索的方式，檢索納入從建庫(kù)至2017年9月，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)資源系統(tǒng)、維普信息資源系統(tǒng)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng))和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等，“Cochranelibrary, PubMed, EMbase, JoannaBriggsInstitueLibrary, ElsevierScienceDirect, SpringerLink, RNAO”等數(shù)據(jù)庫(kù)。中英文檢索策略乳腺癌、月經(jīng)周期、手術(shù)以及breast cancer/mammary cancer、operation/surgery menstrual cycle。 此外也包括檢索會(huì)議論文、學(xué)位論文等文獻(xiàn)，以保證檢索文獻(xiàn)的完全性。

5.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，以中文或英文發(fā)表的文獻(xiàn)。研究對(duì)象為絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后患者；知情同意；無(wú)嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病、無(wú)感染、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；意識(shí)清楚，能配合完成治療和各期鍛煉項(xiàng)目。干預(yù)措施為同期乳腺癌患者，隨機(jī)分為兩組，于卵泡期組與黃體期組患者實(shí)行相同手術(shù)方式。結(jié)局指標(biāo)為查看不同時(shí)段手術(shù)對(duì)患者3年、5年生存率情況。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):排除無(wú)對(duì)照研究、數(shù)據(jù)不可靠及不完整、非臨床研究、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

6.文獻(xiàn)篩取:所有的研究者(整理文獻(xiàn)人員)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)Cochrane系統(tǒng)，然后將符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，初步通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，然后再閱讀全文排除不適用于納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)適用于納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料篩取，內(nèi)容主要包括樣本量、評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、納入研究的基本情況、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)及結(jié)局指標(biāo)，對(duì)篩取內(nèi)容進(jìn)行一一對(duì)比。

7.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):由研究者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的內(nèi)容主要包括是否對(duì)研究者和受試者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、隨機(jī)序列的產(chǎn)生分配隱藏、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。針對(duì)這些主要評(píng)價(jià)內(nèi)容采用“風(fēng)險(xiǎn)偏倚低、高”或“不清楚”對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

8.檢索結(jié)果:通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)得到45篇文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、文章、除去重復(fù)資料和復(fù)選初檢出相關(guān)文獻(xiàn)16篇，中文8篇，英文10篇。通過(guò)閱讀全文分析剔除不合格的文獻(xiàn)后，最終納入6篇文獻(xiàn)，中文2篇，英文4篇，共6146例患者，其中黃體期3096例，卵泡期3050例。

9.符合研究數(shù)據(jù):如表3、表4所示，16項(xiàng)研究中只有6項(xiàng)研究符合隨機(jī)數(shù)字表法，各項(xiàng)研究均不清楚分配隱藏且未實(shí)施盲法，各項(xiàng)研究的基線數(shù)據(jù)均具有可比性，數(shù)據(jù)無(wú)明顯刪減，且提供了之前設(shè)計(jì)的全部指標(biāo)，不存在測(cè)量性偏倚，符合Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

10.森林圖:如表3、表4所示，有6項(xiàng)研究報(bào)道了月經(jīng)周期不同時(shí)段手術(shù)治療乳腺癌研究結(jié)果，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，采用Revman 5.3軟件將數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如圖1、圖2所示。絕經(jīng)前乳腺癌患者卵泡期與黃體期術(shù)后的3年生存率森林圖，詳見(jiàn)圖1(P=0.000，OR=1.66，95%CI:1.47～1.87)。本研究中的數(shù)據(jù)顯示95%CI 上下限均>0,那么可以認(rèn)為在森林圖中,研究中95%CI的橫線沒(méi)有和無(wú)效豎線發(fā)生相交,并且當(dāng)橫線位于無(wú)效線的右側(cè)時(shí),則可以認(rèn)為此時(shí)黃體期的指標(biāo)的均數(shù)大于卵泡期,說(shuō)明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后3年生存率高于卵泡期術(shù)后的3年生存率。絕經(jīng)前乳腺癌患者卵泡期與黃體期術(shù)后的5年生存率森林圖，詳見(jiàn)圖2(P=0.000，OR=2.41，95%CI:2.12～2.73)。

表3 卵泡期與黃體期的3年生存人數(shù)數(shù)據(jù)表

表4 卵泡期與黃體期的5年生存人數(shù)數(shù)據(jù)圖

圖1 兩組患者3年生存率森林圖

圖2 兩組患者5年生存率森林圖

討 論

絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)生率逐漸增加，其發(fā)生與人體雌激素的水平密切相關(guān)[14]。女性濫用避孕藥，大量使用雌激素藥物及美容品，進(jìn)食用雌激素喂養(yǎng)長(zhǎng)大的雞、牛等肉類，這些因素都可以使體內(nèi)雌激素水平長(zhǎng)期偏高，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生率的增加[15]。1971年，Navarro等[16]首次證實(shí)了雌激素受體存在，并發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的癌組織中有大量的雌激素受體。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平高的女性中乳腺癌發(fā)生率高，并且主要是雌激素受體、孕激素受體陽(yáng)性的乳腺癌發(fā)生率增加20%～25%[17]。此外，體型肥胖、早熟、不生育或不哺乳、遺傳等也是乳腺癌發(fā)生的高危因素。這些因素都增加了絕經(jīng)前乳腺癌患者的發(fā)生率。

在月經(jīng)周期中循環(huán)的雌激素和孕激素的波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致女性患乳腺癌的概率增加；然而，這種生物學(xué)基礎(chǔ)增加的風(fēng)險(xiǎn)的學(xué)說(shuō)還沒(méi)有得到很好的理解。雌性激素和黃體酮在乳腺發(fā)育中扮演著重要的角色，在那里他們直接進(jìn)行動(dòng)態(tài)的相互作用激素調(diào)節(jié)乳腺上皮、基質(zhì)和免疫細(xì)胞室[18]。但是雌性激素和孕激素的持續(xù)波動(dòng)進(jìn)而影響乳腺上皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，以及調(diào)節(jié)乳腺基質(zhì)和免疫細(xì)胞的表型和功能，包括大噬細(xì)胞和調(diào)控T細(xì)胞[19]。總的來(lái)說(shuō)，這些事件可能會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加隨機(jī)基因突變的概率，抑制免疫監(jiān)測(cè)，促進(jìn)乳腺的耐受性，從而增加乳腺患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。月經(jīng)周期和持續(xù)的月經(jīng)周期可能會(huì)增加乳腺癌女性的易感性。

本研究通過(guò)對(duì)泰山醫(yī)學(xué)院乳腺外科符合研究條件的66例患者回顧性研究，對(duì)比兩組患者手術(shù)的時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時(shí)間、住院時(shí)間，比較兩組患者術(shù)后至切口痊愈過(guò)程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。通過(guò)表2可以看出黃體期選擇手術(shù)預(yù)后效果較好，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。得出月經(jīng)不同周期(卵泡期、黃體期)手術(shù)，選擇黃體期手術(shù)，預(yù)后較卵泡期手術(shù)更好。

但是單純用這66例患者的數(shù)據(jù)不足以得出明確的結(jié)論。查閱相關(guān)文獻(xiàn)顯示，已經(jīng)有很多類似的研究，但是研究結(jié)果卻不一致。然后對(duì)相似結(jié)果的研究數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行檢索，歸納整理。通過(guò)Meta分析顯示，符合研究的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)6篇，綜合了6146例患者，黃體期3096例，卵泡期3050例。采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，可得出如圖1張曉燕等[12]、Nomura等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI橫線沒(méi)有和無(wú)效豎線相交，并且當(dāng)橫線位于無(wú)效線的右側(cè)時(shí),則可以認(rèn)為此時(shí)黃體期的指標(biāo)的均數(shù)大于卵泡期，則黃體期為有利事件，說(shuō)明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后3年生存率高于卵泡期。如圖2，95%CI 上下限均>0，那么可以認(rèn)為在森林圖中，除了Nomura等[10]95%CI的數(shù)據(jù)與無(wú)效線有相交，其余的研究中如孫靖中等[8]、張曉燕等[10]、Michele等[9]、Nomura-1等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI橫線沒(méi)有和無(wú)效豎線發(fā)生去相交，并且當(dāng)橫線位于無(wú)效線的右側(cè)時(shí)，則可以認(rèn)為此時(shí)黃體期的指標(biāo)的均數(shù)大于卵泡期， 說(shuō)明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后5年生存率高于卵泡期。

本研究顯示，月經(jīng)不同周期(卵泡期、黃體期)手術(shù)，選擇黃體期手術(shù)，預(yù)后較卵泡期手術(shù)更好；絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后5年生存率高于卵泡期。因此對(duì)圍手術(shù)期絕經(jīng)前乳腺癌患者手術(shù)時(shí)間的選擇應(yīng)盡量在黃體期進(jìn)行，而且月經(jīng)周期選擇不同時(shí)段的手術(shù)可以作為當(dāng)前臨床工作者需要關(guān)注的問(wèn)題，至于其他預(yù)后效果還有待研究。

對(duì)于月經(jīng)周期不同時(shí)段手術(shù)研究對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后效果，本研究通過(guò)臨床回顧性研究及Meta分析得出以下結(jié)論:①絕經(jīng)前乳腺癌患者選擇黃體期手術(shù)，預(yù)后較卵泡期手術(shù)更好;②絕經(jīng)前乳腺癌選擇黃體期手術(shù)，能顯著提高術(shù)后3年、5年的生存率;③根據(jù)月經(jīng)周期選擇乳腺癌的手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)患者的治療有指導(dǎo)意義。

本研究對(duì)納入的研究部分指標(biāo)的觀察及采集方法不一定全面，存在測(cè)量偏倚，其最后結(jié)果也存在差異。因此，未來(lái)仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證其效果，同時(shí)也可增加患者的主觀感受、生活質(zhì)量和調(diào)差問(wèn)卷等其他的預(yù)后指標(biāo)，可能會(huì)進(jìn)一步提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。