林子義 熊衛(wèi)萍 謝 波 曹芳芳 陳安清 宣建偉

（1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200032；2廣東省人民醫(yī)院廣東省心血管病研究所 廣州 510080；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海 200127；4中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 北京 100037；5上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海 200025；6中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006）

1 研究背景

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)是暫時(shí)取代人體的心、肺功能，維持全身重要組織器官的血液供應(yīng)和氣體交換的一項(xiàng)生命支持技術(shù)，主要用于瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)[1]。CPB心臟手術(shù)后，可能發(fā)生的全身性炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）如果得不到及時(shí)有效控制，最終可能發(fā)生心肺腦損傷、消化道反應(yīng)和急性腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。

目前，糖皮質(zhì)激素、絲氨酸蛋白酶抑制劑、抑肽酶、補(bǔ)體抑制劑和抗氧化劑等是治療CPB導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的常規(guī)藥物[3]。而烏司他丁作為一種廣譜水解酶抑制劑，可通過減少促炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明，在CPB心臟手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁對多臟器具有保護(hù)作用。首先，研究顯示烏司他丁組患者的肺泡-動(dòng)脈氧分壓差（A-aDO2）明顯低于對照組[4-6]，顯示了烏司他丁對肺部的保護(hù)作用。其次，研究顯示烏司他丁組心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）的升高幅度顯著低于對照組[7-10]，提示烏司他丁對心臟具有保護(hù)作用。此外，伍長學(xué)[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后烏司他丁組的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）活性顯著低于對照組，顯示了對腎臟的保護(hù)作用。除此以外，烏司他丁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和胃腸也有不同程度的保護(hù)作用[11-15]。因此，《Stanford A 型主動(dòng)脈夾層外科手術(shù)麻醉中國專家臨床路徑管理共識(shí)》將烏司他丁作為Stanford A型主動(dòng)脈夾層外科手術(shù)麻醉前準(zhǔn)備的抗炎癥反應(yīng)急救推薦藥品[16]。

近年來，國家為了有效控制醫(yī)療保健總費(fèi)用采取了一系列措施，其中控制藥占比是一個(gè)重要評估指標(biāo),但也存在指標(biāo)過于簡單的弊端[17]。因此，建議使用經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評估醫(yī)療保健服務(wù)，評估角度逐漸由價(jià)格導(dǎo)向轉(zhuǎn)為更全面的價(jià)值導(dǎo)向。

目前烏司他丁在CPB心外科圍手術(shù)期的使用仍缺少完整的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，本研究構(gòu)建短期決策樹聯(lián)合長期馬爾可夫模型，模擬患者術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸，對烏司他丁進(jìn)行成本效用分析，給決策者提供更多支持其合理使用的證據(jù)。

2 方法

2.1 經(jīng)濟(jì)學(xué)評估角度

本研究從中國醫(yī)療保健支付方角度出發(fā)，模擬患者在圍手術(shù)期使用烏司他丁對比不使用的預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸過程，對比兩組的總成本和總效用。

2.2 模型結(jié)構(gòu)和主要假設(shè)

由于本研究中所模擬的目標(biāo)人群為CPB心外科手術(shù)患者，其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸存在短期（術(shù)后30天）和長期（術(shù)后5年）兩個(gè)階段，因此，本研究使用短期決策樹聯(lián)合長期馬爾可夫模型進(jìn)行成本效用分析。

短期決策樹模型模擬患者術(shù)后30天內(nèi)的狀態(tài)。根據(jù)文獻(xiàn)和臨床專家訪談，模型最終納入了心梗、創(chuàng)口感染、大出血、呼吸衰竭和急性腎損傷5種術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，以及術(shù)后30天內(nèi)死亡。同時(shí)將患者圍術(shù)期重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（Intensive Care Unit，ICU）、呼吸機(jī)以及住院等醫(yī)療資源使用納入計(jì)算。

長期模型中，現(xiàn)已證實(shí)烏司他丁能夠顯著降低cTnI濃度[7-9,18,19]，而cTnI作為心肌損傷的單一生物標(biāo)志物，被證明對長期死亡風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測能力[20-23]。本模型使用一項(xiàng)多元logistic回歸分析[21]的結(jié)果，將患者術(shù)后24小時(shí)cTnI水平與患者術(shù)后30天、1年、3年的死亡率的關(guān)系帶入長期馬爾可夫模型中。根據(jù)兩組患者術(shù)后24小時(shí)不同的cTnI水平，計(jì)算不同的死亡率，分別以天為周期模擬患者的長期生存或死亡。將短期和長期模型相結(jié)合，完整模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 短期決策樹-長期馬爾可夫模型結(jié)構(gòu)示意圖

2.3 模型參數(shù)

2.3.1 療效數(shù)據(jù)

短期模型中，早期并發(fā)癥發(fā)生率、ICU使用時(shí)長、拔管時(shí)間和住院時(shí)長來源于已發(fā)表的meta分析、RCT研究和觀察性研究（見表1）。對照組術(shù)后30天死亡率來源于一項(xiàng)大型真實(shí)世界研究CORONARY（The CABG Off or On Pump Revascularization Study）中CPB組的術(shù)后30天死亡率[24]，再根據(jù)meta分析中cTnI均值差[19]，以及24小時(shí)cTnI水平與術(shù)后死亡率的關(guān)系[21]，計(jì)算烏司他丁組術(shù)后30天死亡率。

長期馬爾可夫模型考慮患者術(shù)后31天至5年的死亡率。假設(shè)患者術(shù)后31天至5年的時(shí)間-生存曲線符合韋伯（weibull）分布，即從第30天起，生存的人數(shù)占比y與時(shí)間x（天）之間滿足如下關(guān)系：

其中λ和k分別為韋伯分布的尺度參數(shù)和形狀參數(shù)。對于對照組和烏司他丁組，分別使用其術(shù)后30天、1年和5年的死亡率，求得各自的尺度參數(shù)和形狀參數(shù)，即可模擬出兩組患者術(shù)后31天至5年隨時(shí)間變化的死亡率。對照組術(shù)后30天、1年和5年的死亡率來源于CORONARY研究[24-26]，烏司他丁組術(shù)后30天、1年和5年的死亡率根據(jù)24小時(shí)cTnI降低值[19]，以及24小時(shí)cTnI水平與術(shù)后死亡率的關(guān)系[21]算得，其中假設(shè)5年死亡率的比值比（odds ratio,OR）等于3年死亡率的OR（見表1）。對照組和烏司他丁組的韋伯分布擬合結(jié)果如表2所示。

2.3.2 成本數(shù)據(jù)

短期模型中考慮烏司他丁的用藥成本，并發(fā)癥的處理成本，ICU、呼吸機(jī)使用成本，住院成本以及術(shù)后30天內(nèi)死亡的搶救成本；長期模型中考慮患者在30天后5年內(nèi)死亡產(chǎn)生的成本（見表3）。

烏司他丁的藥價(jià)來源于中國30個(gè)省級行政區(qū)（除湖南省、臺(tái)灣省和兩個(gè)特別行政區(qū)）的中標(biāo)均價(jià)，烏司他丁的使用劑量采用相關(guān)RCT[19]中成年患者的平均使用劑量，約90萬單位。其他成本數(shù)據(jù)通過對北京、上海和廣州的4名資深臨床專家面對面深度訪談獲取，并使用bootstrapping法估計(jì)均值及分布：對臨床專家估算的結(jié)果進(jìn)行有放回的重復(fù)抽樣，產(chǎn)生等樣本量的重復(fù)抽樣樣本，記錄樣本均值，重復(fù)以上過程3000次，產(chǎn)生3000個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)構(gòu)成的經(jīng)驗(yàn)分布（empirical distribution），用于敏感性分析（見表3）。

2.3.3 效用數(shù)據(jù)

本研究通過患者從CPB手術(shù)結(jié)束到出院后5年期間的健康效用值計(jì)算烏司他丁組和對照組術(shù)后5年內(nèi)獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year, QALY)，而不同狀態(tài)下的健康效用值則均從文獻(xiàn)中獲得（見表3）?；颊甙l(fā)生早期并發(fā)癥后，效用值降低相應(yīng)數(shù)值，持續(xù)時(shí)間等于并發(fā)癥痊愈所需時(shí)間。

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析中，使模型內(nèi)所有參數(shù)在95%置信區(qū)間的上下限做變動(dòng)，評估參數(shù)對結(jié)果的影響。同時(shí)，使用蒙特卡羅模擬3000次，使所有參數(shù)服從各自分布，同時(shí)隨機(jī)浮動(dòng)，進(jìn)行概率敏感性分析，綜合分析參數(shù)不確定性，評估模型的穩(wěn)定性。參數(shù)的分布及95%置信區(qū)間如表1、表3所示。

表1 模型中所需要的療效指標(biāo)

3 結(jié)果

3.1 成本效用分析結(jié)果

分析結(jié)果如表4所示，CPB心外科手術(shù)后五年內(nèi)烏司他丁組患者醫(yī)療直接總成本與對照組對比減少了7992.17元，總生命年增加0.0029年，獲得的總QALY增加了0.0024個(gè)。若以3倍中國2017年人均GDP（178,980元）作為對1個(gè)QALY的意愿支付閾值，計(jì)算烏司他丁組相對于對照組的凈效益為8417.04元。

3.2 敏感性分析

單因素敏感性分析得到的烏司他丁組與對照組對比凈收益風(fēng)暴圖如圖2，其中風(fēng)暴圖的橫軸為凈收益。分析結(jié)果顯示，對凈收益值變化影響最明顯的前2個(gè)因素依次是：對照組住院時(shí)間和烏司他丁組住院時(shí)間。

概率敏感性分析結(jié)果如圖3，烏司他丁組具有成本效用的概率是72.0%；圖4的成本效用可接受曲線表明，即使意愿支付閾值大范圍變動(dòng)，烏司他丁均能保持較大概率，具有成本效果。

4 討論

在衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒統(tǒng)計(jì)的平均住院醫(yī)藥費(fèi)用的30種疾病中，行冠狀動(dòng)脈搭橋的心肌梗塞人均住院費(fèi)用最高（61051.0元）[35]；類似的心外科手術(shù)由于其復(fù)雜程度，往往成本高，恢復(fù)時(shí)間長，給患者和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)致力于使用經(jīng)濟(jì)學(xué)工具解決衛(wèi)生領(lǐng)域的資源配置問題，以減輕患者和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前中國還沒有針對CPB心外科手術(shù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，本研究初步探索了在圍手術(shù)期使用烏司他丁的經(jīng)濟(jì)性，為決策者提供證據(jù)。通過模型測算，CPB心外科手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁，相對于不使用，在短期內(nèi)減少并發(fā)癥，減少ICU等醫(yī)療資源使用，提高生命質(zhì)量，降低醫(yī)療成本；同時(shí)，降低長期死亡率，使患者獲得更多QALY。5年的結(jié)果顯示，使用烏司他丁減少了7992.17元直接醫(yī)療成本，且給患者多帶來0.0024個(gè)QALY，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益。該結(jié)果與烏司他丁在肝切手術(shù)中應(yīng)用的結(jié)果類似[36]，均為既減少總成本又增加QALY，在不同手術(shù)中印證了烏司他丁良好的經(jīng)濟(jì)性。

表3 模型中所需要的成本效用數(shù)據(jù)

表2 對照組和烏司他丁組的韋伯分布擬合結(jié)果

表4 烏司他丁的成本效用分析結(jié)果

本研究短期部分，早期并發(fā)癥發(fā)生率來源于一系列單中心、樣本量較小的隨機(jī)對照試驗(yàn)[23,31-36]，可能存在不確定性。本研究對這些參數(shù)進(jìn)行了敏感性分析，令對照組并發(fā)癥發(fā)生率和烏司他丁組與對照組的OR分別服從beta和lognormal分布。由于目前樣本量較小，其分布較離散，有著較寬的置信區(qū)間和較大的波動(dòng)范圍，通過敏感性分析就能觀察出該不確定性對結(jié)果穩(wěn)定性的影響。未來有臨床研究發(fā)表后，樣本量增加又能使本模型中相應(yīng)參數(shù)的分布趨于收斂，減少不確定性，使結(jié)果的信度進(jìn)一步提升。

本研究模型還通過24小時(shí)cTnI水平的不同，預(yù)測患者術(shù)后至多5年的死亡率。這樣運(yùn)算基于兩點(diǎn)：第一，有充分證據(jù)證明烏司他丁能顯著降低24小時(shí)cTnI水平；第二，24小時(shí)cTnI水平預(yù)測至多5年死亡率的證據(jù)充分。第一點(diǎn)在眾多臨床研究[7-9,18]以及meta分析[19]中均已被證明，未來更多臨床研究更新至meta分析后可更新本模型中的參數(shù)。第二點(diǎn)從病理角度，cTnI是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，術(shù)后其血清中含量升高必然存在心肌損傷，進(jìn)一步反應(yīng)出心臟手術(shù)中可能的心肌保護(hù)不足、再灌注損傷等[37,38]；從臨床數(shù)據(jù)角度，多項(xiàng)研究確定了心臟手術(shù)后cTnI水平峰值或24小時(shí)水平對近遠(yuǎn)期結(jié)局的良好的預(yù)測能力[20-23]。本模型使用的是多元logistic回歸研究[21]，納入了1365名患者的長期死亡率數(shù)據(jù)，處理了其他混雜因素的影響，得出24小時(shí)cTnI水平對術(shù)后30天、1年和3年的死亡率，具有顯著的預(yù)測能力（p值分別為0.002，0.006和0.04）。綜上，模型長期部分使用24小時(shí)cTnI水平進(jìn)行預(yù)測的證據(jù)充分。

圖2 與對照組對比凈收益風(fēng)暴圖

圖3 增量成本效用散點(diǎn)圖

圖4 成本效用可接受曲線

本研究最主要的局限性是，早期并發(fā)癥的痊愈時(shí)間和醫(yī)療成本均來源于臨床專家訪談。由于已發(fā)表的心臟手術(shù)相關(guān)成本數(shù)據(jù)十分有限，臨床專家的意見為目前可獲得的最佳證據(jù)，本研究作者在進(jìn)行訪談時(shí)，設(shè)計(jì)了多種臨床情景，向臨床專家提問不同情景下治療或護(hù)理方案，再對這些方案所需的醫(yī)療資源進(jìn)行估計(jì)，最后結(jié)合醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行成本估算；并發(fā)癥痊愈時(shí)間采用類似方法。訪談專家分布于北京、上海和廣州的三甲醫(yī)院，而中國大部分CPB心外科手術(shù)在這些大城市大醫(yī)院進(jìn)行，受訪專家的意見具有一定代表性。為了評估臨床專家估計(jì)的不確定性，訪談后對估計(jì)結(jié)果進(jìn)行bootstrapping自抽樣，產(chǎn)生其經(jīng)驗(yàn)分布和95%置信區(qū)間進(jìn)行敏感性分析，縱然臨床專家估計(jì)的參數(shù)均具有較寬的置信區(qū)間，結(jié)果顯示模型具有不錯(cuò)的穩(wěn)定性，尤其是概率敏感性中，烏司他丁具有經(jīng)濟(jì)性的概率保持在70%以上（見圖4）。

除此以外，本研究由于缺乏多個(gè)并發(fā)癥同時(shí)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、效用及處理成本等數(shù)據(jù)，在模型中未考慮共患并發(fā)癥，簡化了模型結(jié)構(gòu)。該假設(shè)可能與現(xiàn)實(shí)不符，需要更多臨床證據(jù)和進(jìn)一步模型模擬探索。

綜上，本研究雖存在一定局限性，但作為第一項(xiàng)針對CPB心外科手術(shù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型研究，為決策者提供了穩(wěn)定且可信的證據(jù)，建議決策者基于烏司他丁的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)支持其合理使用。

5 結(jié)論

CPB心外科手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁能夠提高患者的QALY，并減少直接醫(yī)療成本，具有良好的長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。在保障患者健康權(quán)益的同時(shí)，也減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高了醫(yī)保基金使用效率?！?/p>