湯蘇蘇 劉謙虛

【摘要】 中耳膽脂瘤是由上皮下結(jié)締組織中的角質(zhì)化鱗狀上皮和角質(zhì)碎片在鼓室或乳突形成的團狀物，伴或者不伴有周圍炎癥反應(yīng)，這是中耳的囊性結(jié)構(gòu)性疾病。隨著生物科學(xué)技術(shù)發(fā)展，眾多學(xué)者的研究結(jié)果顯示膽脂瘤的發(fā)生發(fā)展由多種細胞因子參與，并通過分子生物學(xué)研究揭示中耳膽脂瘤的形成，它可以為臨床疾病治療以及干預(yù)其病理形成過程提供理論基礎(chǔ)。人類中耳膽脂瘤明顯特征為骨質(zhì)破壞，白細胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）和核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）、核因子κB受體活化因子配體（receptor activator nuclear factor-κB ligand，RANKL）、骨保護素（osteoprotegerin，OPG）在膽脂瘤對骨質(zhì)的破壞中有著重要作用。本文總結(jié)了IL-1α和RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)在兒童和成人中耳膽脂瘤發(fā)生中的作用。

【關(guān)鍵詞】 中耳膽脂瘤; 白細胞介素-1α; 骨保護素; 核因子κB受體活化因子; 核因子κB受體活化因子配體

【Abstract】 Middle ear cholesteatoma is a mass formed by keratinized squamous epithelium and keratinous fragments in the subepithelial connective tissue in the tympanic or mastoid，with or without peripheral inflammatory response.This is a cystic structural disease in the middle ear，not a true tumor.With the development of biological science and technology，the results of many scholars show that a variety of cytokines are involved in the development of cholesteatoma.The molecular biology research reveals the formation process of middle ear cholesteatoma，which can provide a theoretical basis for clinical disease treatment and intervention in pathological formation.Bone destruction is the distinctive feature of middle ear cholesteatoma.Interleukin-1α（IL-1α） and receptor activator of nuclear factor-κB（RANK），receptor activator nuclear factor-κB ligand （RANKL），osteoprotegerin（OPG） plays an important role in the destruction of bone by cholesteatoma.IL-1α and RANKL-RANK-OPG system relevant to cholesteatoma of children and adults are reviewed in this article.

【Key words】 Middle ear cholesteatoma; Interleukin-1α; Osteoprotegerin; Receptor activator nuclear factor-κB ligand; Receptor activator of nuclear factor-κB

First-authors address：Zhuhai Hospital Affiliated to Jinan University，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.041

研究發(fā)現(xiàn)，小兒膽脂瘤比成人膽脂瘤更具攻擊性，骨質(zhì)破壞更嚴重，病變范圍廣，復(fù)發(fā)率高于成人[1-3]。目前膽脂瘤患者的治療方法主要是通過手術(shù)治療，暫沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法可用于治愈或防止膽脂瘤復(fù)發(fā)[4]。其臨床癥狀包括耳流膿，聽力下降，頭暈，眩暈，面神經(jīng)麻痹，甚至顱內(nèi)和顱外并發(fā)癥。顳骨膽脂瘤有先天性和后天性膽脂瘤兩種類型，先天性膽脂瘤胚胎外胚層組織留在或丟失在顱骨。獲得性膽脂瘤形成的具體機制不明確，主要四種學(xué)說為袋狀內(nèi)陷學(xué)說、上皮移行學(xué)說、鱗狀上皮化生學(xué)說和基底細胞增殖學(xué)說。膽脂瘤的骨質(zhì)破壞機制主要由兩大理論描述，即“機械壓力理論”和“生化理論”[5]。機械壓力理論認為，隨著膽脂瘤組織中角蛋白碎片體積的增加，形成連續(xù)的積聚壓力，影響局部血液供應(yīng)并刺激破骨細胞活性增加，導(dǎo)致骨壞死。但是病理生理學(xué)檢查的結(jié)果并不支持上述觀點，闡述主要由于局部自我調(diào)節(jié)能力降低而導(dǎo)致細胞自然凋亡，細胞壞死性凋亡，或細胞自噬[6-7]。生化理論表明，膽脂瘤組織中存在大量的酶和炎癥介質(zhì)，它們在骨質(zhì)破壞中起重要作用。細胞外基質(zhì)與膽脂瘤本身就相互作用，導(dǎo)致產(chǎn)生大量蛋白水解酶和炎癥介質(zhì)，細胞外基質(zhì)與顳骨及聽小骨緊密相貼，并導(dǎo)致骨質(zhì)吸收破壞。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對“生化理論”進行了大量研究，并提出了許多相關(guān)理論：細胞因子涉及的骨質(zhì)破壞、破骨細胞的骨溶解以及酶類介導(dǎo)的骨吸收等，這些理論彼此相關(guān)，骨基質(zhì)和骨蛋白的溶解，最終導(dǎo)致骨吸收。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多研究學(xué)者開始關(guān)注細胞因子在膽脂瘤中的作用。研究表明細胞因子與膽脂瘤型中耳炎的骨質(zhì)破壞吸收有著直接或間接的聯(lián)系。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)兒童與成人膽脂瘤的發(fā)生、發(fā)展與白細胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）和核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）、核因子κB受體活化因子配體（receptor activator nuclear factor-κB ligand，RANKL）、骨保護素（osteoprotegerin，OPG）有關(guān)。為了探討它們在兒童和成人膽脂瘤中的作用，重要的是進一步闡述膽脂瘤的發(fā)病機制及其預(yù)防和治療。

1 IL-1α的生物學(xué)特征

IL是一類具有重要的調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細胞因子，是淋巴因子家族中的成員，由巨噬細胞、淋巴細胞等產(chǎn)生，它可以刺激參與免疫反應(yīng)的T、B淋巴細胞和其他細胞增殖、分化和改善其功能。IL是一個大家族，于1972年被發(fā)現(xiàn)，IL的數(shù)量每年都在增加。以阿拉伯?dāng)?shù)字排列命名如IL-1、IL-2、IL-3。最新研究表明，IL不僅可以介導(dǎo)白細胞之間的相互作用，還可以參與其他細胞的調(diào)控。

它們相互作用，從而形成一個復(fù)雜而開放的細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。IL-1與炎癥密切相關(guān)，可以通過各種細胞產(chǎn)生，如成纖維細胞、樹突細胞、上皮細胞和單核巨噬細胞。主要功能包括免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、影響組織代謝等，其在上皮增殖及膽脂瘤骨質(zhì)吸收破壞中的作用引起人們的關(guān)注。IL-1以兩種不同的形式存在，IL-1α和IL-1β，它們由不同的基因編碼，盡管只有四分之一的氨基酸序列同源性，然而它們與相同的受體結(jié)合并因此具有相似的生物學(xué)活性，但IL-1α在膽脂瘤中比IL-1β表達更強烈。因此，IL-1α被認為與膽脂瘤的形成密切相關(guān)。在IL-1的兩種形式中，IL-1α主要誘導(dǎo)未分化的成骨細胞，IL-1β具有破骨細胞活化因子活性。兩者與破骨細胞共同參與膠原蛋白降解和骨吸收。IL-1α和IL-1β出現(xiàn)在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的早期階段，并且被認為是導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的重要病理因素。兩者均與炎癥過程密切相關(guān)，其在膽脂上皮細胞的增殖和骨破壞中起重要作用[8]。

2 IL-1α在兒童及成人中耳膽脂瘤中的表達及意義

各學(xué)者對IL-1α和IL-1β在膽脂瘤破壞機制中的作用持各不同的觀點，國外學(xué)者Kakiuchi等[9]發(fā)現(xiàn)IL-1α和IL-1β主要在基底細胞中表達，IL-1α在膽脂瘤上皮中的表達顯著高于IL-1β，并且認為由刺激活化的膽脂瘤上皮主要產(chǎn)生IL-1α。

學(xué)者Schilling等[10]也認為IL-1α與中耳膽脂瘤具有更密切關(guān)系。而Kim等[11]使用PCR檢測外耳道皮膚、膽脂瘤上皮、肉芽組織中IL-1α和IL-1β的表達，發(fā)現(xiàn)前者在肉芽組織中表達高，后者在膽脂瘤組中表達高?？偨Y(jié)各學(xué)者觀點，膽脂瘤上皮細胞主要表達IL-1α。目前關(guān)于IL-1α介導(dǎo)的膽脂瘤骨破壞和骨吸收研究如下：

（1）Mundy[12]發(fā)現(xiàn)膽脂瘤上皮可以通過細胞因子如IL-1α旁分泌或自分泌方式誘導(dǎo)膽脂瘤上皮和皮下肉芽組織的炎癥細胞分泌膠原酶，從而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，IL-1α也可激活破骨細胞參與骨吸收。（2）研究表明，IL-1α間接促進成熟破骨細胞的活化，其首先作用于成骨細胞，成骨細胞產(chǎn)生某些細胞因子以激活成熟的破骨細胞，細胞分泌集落刺激因子、IL-6等促使破骨細胞前體細胞分化成熟。IL-1α間接作用于破骨細胞，并通過上述兩個環(huán)節(jié)促進骨吸收。通過IL-1α的作用，活化的破骨細胞主要通過以下途徑參與骨吸收：①分泌酸以降解骨骼中的鈣、鹽等物質(zhì);②吸收骨基質(zhì)，包括有機物質(zhì)和無機物質(zhì)，并在細胞內(nèi)消化;③分泌膠原酶等多種水解酶。膽脂瘤增殖與IL-1α作用也密切相關(guān)，Bujia[13]發(fā)現(xiàn)膽脂上皮的所有層中的細胞具有增值的核抗原表達，正常的外耳道基底層中僅有少量表達，這闡述了膽脂瘤上皮細胞具有潛在的增殖能力。因此，進一步說明IL-1α在膽脂瘤的表達和其骨質(zhì)破壞和增殖能力中起重要作用。這些特點與包括IL-1α在內(nèi)的更多細胞因子如IL-8、TNF、TGF等有著密切的關(guān)系，因此需全面、綜合地對細胞因子及其之間的相互作用進行研究。為了進一步揭示膽脂瘤病理學(xué)的分子機制，干預(yù)其作用過程為將來臨床治療提供更多的可能性。查閱國內(nèi)外資料，個別學(xué)者從細胞和分子水平將兒童與成人中耳膽脂瘤進行比較，對兒童膽脂瘤較成人更具侵襲性，骨質(zhì)破壞更嚴重這一現(xiàn)象進行解釋。根據(jù)國內(nèi)外數(shù)據(jù)，個別學(xué)者在細胞和分子水平上比較兒童和成人中耳膽脂瘤，并闡述膽脂瘤患者中，兒童患者膽脂瘤骨質(zhì)破壞更嚴重，更具攻擊性。研究表明：兒童和成人中耳膽脂瘤患者的結(jié)構(gòu)無顯著差異[14]。關(guān)于兒童中耳膽脂瘤IL-1α表達的文獻很少，需要進一步的實驗研究和討論。

3 RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)的生物學(xué)特征

RANK由成骨細胞及活性T細胞分泌產(chǎn)生，它是已知的RANKL唯一受體，主要與RANKL的C端結(jié)合產(chǎn)生信號，并啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[15]。當(dāng)RANKL與RANK結(jié)合時，它啟動一系列導(dǎo)致破骨細胞活化和破骨細胞分化的信號傳導(dǎo)途徑。OPG與RANKL具有競爭關(guān)系，它可阻止RANKL和RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細胞的成熟和分化，導(dǎo)致破骨細胞數(shù)量減少，減少骨吸收，增加骨量[16]。

RANKL屬于Ⅱ型跨膜蛋白，它具有誘導(dǎo)破骨細胞分化、發(fā)育和發(fā)揮功能的作用?；罨腡淋巴細胞和成骨細胞都可以表達RANKL。RANKL在人機體內(nèi)有游離型和膜結(jié)合型。成骨細胞在其膜表面表達RANKL，啟動破骨細胞進程，并阻止破骨細胞凋亡。其活性水平是炎癥疾病骨質(zhì)破壞過程中十分重要的因素。如果RANKL/OPG的比值降低，結(jié)合的受體和配體較少，可以減少破骨細胞的分化和促進成熟的破骨細胞凋亡。

OPG屬于分泌型糖蛋白，由401個氨基酸殘基組成人、大鼠和小鼠OPG蛋白。在骨組織中，成骨細胞分泌OPG，分泌的OPG具有清除膜結(jié)合可溶性RANKL的作用。OPG有兩種類型的受體：RANKL和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-induced ligand，TRAIL），作為RANKL的誘餌受體。而RANKL/OPG比值大小對誘導(dǎo)破骨細胞分化具有決定性作用。

骨形態(tài)發(fā)生，重建和破壞是一系列病理生理條件下的基本生物學(xué)過程。主要包括成骨細胞生成骨基質(zhì)，破骨細胞（osteoclast，OC）吸收骨基質(zhì)，這是一個動態(tài)平衡過程，基于重建或是基于破壞主要取決于OC與成骨細胞之間相互作用的相對大小。近年研究發(fā)現(xiàn)，OC的主要活化途徑是RANKL/RANK/OPG通路，RANKL屬于腫瘤壞死因子（TNF）配體家族成員。

最新研究發(fā)現(xiàn)，OC的主要激活途徑是RANK/RANKL/OPG途徑。RANK表達于OC表面，RANKL和RANK結(jié)合活化OC。OPG是誘餌受體，屬于TNF受體家族成員。OPG主要由成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞表達，也可由成纖維細胞、主動脈平滑肌細胞、單核細胞、樹突狀細胞及B淋巴細胞等表達。OPG與RANKL具有競爭關(guān)系，骨組織微環(huán)境中RANKL和OPG的相對水平是OC形成和活化的關(guān)鍵，局部RANKL/OPG的大小直接決定是以骨破壞為主還是以骨生成為主。

4 RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)在兒童及成人中耳膽脂瘤中的表達及意義

自1998年RANKL被發(fā)現(xiàn)以來，RANKL與OC分化、成熟和功能之間的關(guān)系一直是研究熱點。大量研究表明RANKL在OC的發(fā)生和分化中起著重要作用。以往研究發(fā)現(xiàn)多種與骨破壞相關(guān)的因子和激素均可通過調(diào)節(jié)RANKL和OPG的相對表達量來調(diào)節(jié)骨代謝，如維生素D3、IL-1、IL-11和前列腺素E2通過上調(diào)RANKL的表達活化OC[17-18]，前列腺素E2通過下調(diào)OPG的表達來活化OC。Hamzei等[19]研究發(fā)現(xiàn)RANKL在患者正常外耳道上皮細胞表達較弱，陽性細胞分散于皮下組織。少見耐酒石酸鹽（TRAP）陽性的OC、OPG的表達也呈弱陽性;然而，膽脂瘤組織中OC的數(shù)量增加，并且RANKL的表達顯著增強，OPG的表達沒有顯著改變。文獻[20-21]研究發(fā)現(xiàn)OPG和RANKL在膽脂瘤中高表達，此研究小組檢測到RANKL主要在細胞基質(zhì)中表達，OPG主要在膽脂瘤上皮細胞中存在。Xia等[22]評估了RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)中的這三個細胞因子，發(fā)現(xiàn)RANK和RANKL在浸潤膽脂瘤的淋巴細胞中過量表達，而OPG在正常的皮膚中的表達明顯低于在膽脂瘤組織中的表達。Ma等[23]也檢測到中耳膽脂瘤中RANKL表達增加，但該研究小組暫沒有任何統(tǒng)計數(shù)據(jù)說明膽脂瘤和正常皮膚之間的OPG表達存在明顯差異。在臨床實踐中觀察到兒童膽脂瘤型中耳炎與成人相比具有病情發(fā)展迅速、病變范圍廣、侵襲性強、易復(fù)發(fā)的特點[1-3]，其原因尚不清楚。從國內(nèi)外數(shù)據(jù)來看，個別學(xué)者從細胞和分子水平展開，對兒童和成人中耳膽脂瘤進行了比較，以解釋這一現(xiàn)象。研究表明：中耳膽脂瘤患兒與成人患者在結(jié)構(gòu)上無顯著差異[14]，中耳膽脂瘤患兒的炎性反應(yīng)比成人嚴重，膽脂瘤與周圍組織中有更多的炎癥細胞，其中活化的T淋巴細胞釋放的RANKL與RANK結(jié)合，OC的激活導(dǎo)致骨吸收，炎癥細胞也可以通過分泌多種炎性介質(zhì)來上調(diào)RANKL或下調(diào)OPG，并激活OC[24]。因此兒童的骨質(zhì)破壞比成人更嚴重;陳曉華等[25]用免疫組織化學(xué)法檢測，與成人相比，中耳膽脂瘤患兒RANKL表達增強。

中耳膽脂瘤的發(fā)生發(fā)展機制是一個涉及多種因素的復(fù)雜病理生理過程。許多學(xué)者從分子生物學(xué)的角度研究和討論了各種細胞因子在成人膽脂瘤上皮細胞中的表達和相互作用，表明許多細胞因子在中耳膽脂瘤的形成和發(fā)展中起作用，并經(jīng)歷了導(dǎo)致細胞生物學(xué)特性變化的復(fù)雜過程。這導(dǎo)致膽脂瘤上皮增生，細胞凋亡，角質(zhì)碎屑積聚和骨破壞的病理特征。然而，從細胞和分子水平定量比較兒童和成人中耳膽脂瘤的相關(guān)試驗研究，并進一步分析和解釋中耳膽脂瘤患兒的破壞性和侵襲性原因的實驗研究在國內(nèi)外均少見。綜上所述，中耳膽脂瘤作為一種慢性炎癥性疾病，其骨質(zhì)破壞機制可能與IL-1α、RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)密切相關(guān)，IL-1α與RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)可能存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。進一步揭示中耳膽脂瘤生理病理機制將有助于加深對膽脂瘤患兒和成人膽脂瘤骨質(zhì)破壞機制的理解，為兒童與成人中耳膽脂瘤的預(yù)防和治療提供可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2018-11-09） （本文編輯：程旭然）