葉靜，白大鵬，吳琦，候志麗，劉國威，李志華

(天津市海河醫(yī)院，天津300350)

結(jié)核病是臨床常見的慢性傳染性疾病，主要是結(jié)核菌侵入人體器官發(fā)病，一般以肺結(jié)核最常見。艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的常見疾病，HIV主要侵犯CD4+T細(xì)胞，人體免疫機(jī)能嚴(yán)重降低。目前，艾滋病與肺結(jié)核雙重感染已成為臨床嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，兩者相互影響，增加相互感染的概率[1]。針對艾滋病，臨床主要通過聯(lián)合應(yīng)用多種作用在HIV不同復(fù)制節(jié)段藥物組合進(jìn)行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，可最大限度抑制HIV復(fù)制；雖然，HAART無法徹底治愈艾滋病，但可使患者免疫系統(tǒng)重建，延長其生命，改善其生活質(zhì)量[2]。目前，對于HAART治療對HIV合并肺結(jié)核患者免疫機(jī)能具體影響狀況臨床報(bào)道相對少見。本研究檢測了艾滋病合并肺結(jié)核患者HAART治療前后外周血CD4+T細(xì)胞水平變化，并比較不同外周血CD4+T細(xì)胞水平患者肺部影像學(xué)特征，旨在為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月～2019年5月天津市海河醫(yī)院收治的艾滋病患者。共選取艾滋病患者96例，其中合并肺結(jié)核54例(觀察組)，未合并肺結(jié)核42例(對照組)。觀察組男52例、女2例，年齡(43.50±10.50)歲；對照組男36例、女6例，年齡(41.61±11.40)歲,納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②HIV均經(jīng)免疫印跡試驗(yàn)確診，肺結(jié)核符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③入院前均未接受抗結(jié)核和HAART治療；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，不能按時服藥；②合并乙型肝炎等其他感染；③對治療藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 患者均采取HAART治療：齊多夫定300 mg/次，2次/d；拉米夫定300 mg/次，1次/d。外周血CD4+T細(xì)胞<300個/mm3的患者，奈韋拉平200 mg/次，1次/d，2周適應(yīng)期后改為2次/d；外周血CD4+T細(xì)胞≥300個/mm3的患者，依非韋倫600 mg/次，1次/d。觀察組除上述治療外均口服抗肺結(jié)核藥物治療：異煙肼0.3 g，1次/d；乙胺丁醇0.75 g，每天1次/d；吡嗪酰胺0.5 g，3次/d；利福噴丁0.6 g，1次/d。

1.3 外周血CD4+T細(xì)胞檢測方法 采用流式細(xì)胞術(shù)。分別于治療前及治療后1、3、6個月取患者外周血3 mL抗凝保存，注入20 μL抗體；反向加樣法在Tru Count管中加入50 μL充分混勻的抗凝全血，振蕩混勻后20～25 ℃下避光孵育15 min；加入FACS溶血素450 μL,振蕩混勻后20～25 ℃下避光孵育15 min。采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+T細(xì)胞。

1.4 肺部影像學(xué)特征檢查方法 觀察組采用GE公司生產(chǎn)的Hisped AdvantageRP22螺旋CT檢查，管電壓120 kV，管電流160 mAs，準(zhǔn)直10 mm，螺距1 mm；由2名以上具有5年影像經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行盲法閱片，分析患者肺部影像學(xué)特征(斑片實(shí)變、多發(fā)空洞、多發(fā)結(jié)節(jié)、胸腔積液)，存在不同意見則共同商討決定。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血CD4+T細(xì)胞水平比較 觀察組外周血CD4+T細(xì)胞為(134.19±32.19)個/mm3，低于對照組的(274.49±41.18)個/mm3(P<0.01)。

2.2 觀察組不同外周血CD4+T細(xì)胞水平患者影像學(xué)特征比較 觀察組外周血CD4+T細(xì)胞<100個/mm3的患者肺部CT檢查示斑片實(shí)變27例、多發(fā)空洞18例、多發(fā)結(jié)節(jié)22例、胸腔積液9例，≥100個/mm3的患者肺部CT檢查示斑片實(shí)變12例、多發(fā)空洞4例、多發(fā)結(jié)節(jié)6例、胸腔積液11例。兩組斑片實(shí)變、多發(fā)空洞、多發(fā)結(jié)節(jié)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

2.3 兩組HAART治療后外周血CD4+T細(xì)胞增加值比較 觀察組HAART治療后1、3、6個月外周血CD4+T細(xì)胞增加值低于對照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組HAART治療后外周血CD4+ T細(xì)胞增加值比較

注：與對照組同時點(diǎn)比較，*P<0.01。

3 討論

HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，是單鏈RNA病毒，分為HIV-1和HIV-2兩型。HIV-1致病能力較強(qiáng)，是引發(fā)全球艾滋病流行的主要病原；HIV-2病毒較弱，潛伏期長，引起艾滋病病程較長，癥狀較輕[3]。研究顯示，HIV的粒子外殼主要是胞質(zhì)膜和病毒糖蛋白分子形成的雙層膜，病毒糖蛋白分子為HIV病毒侵入CD4+細(xì)胞主要表面蛋白[4]。肺結(jié)核為結(jié)核分枝桿菌感染的常見肺部傳染性疾病，隨著病情延長會導(dǎo)致患者免疫功能發(fā)生缺陷，治療難度增加；而且，多數(shù)患者會發(fā)生血流動力學(xué)改變，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病合并肺結(jié)核患者在影像學(xué)上的表現(xiàn)與單純肺結(jié)核患者明顯不同，尤其是病情較重者會出現(xiàn)彌散性病灶與多肺野浸潤，但是空洞形成相對少見。有學(xué)者認(rèn)為，這主要是由于免疫損傷程度越嚴(yán)重造成了患者影像學(xué)的表現(xiàn)不具有典型性[6，7]。

研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染人體具有一個固定模式，只有CD4+細(xì)胞被感染；HIV同靶細(xì)胞膜上受體相結(jié)合，進(jìn)入到細(xì)胞后造成前病毒形成，在整合酶作用下可以整合至宿主細(xì)胞基因組的復(fù)制過程，病毒不斷復(fù)制破壞靶細(xì)胞[8]。近年來越來越多的研究對于艾滋病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)CD4+細(xì)胞變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)核分支桿菌會造成T細(xì)胞活化，刺激CD4+細(xì)胞與表面具有CD4蛋白表達(dá)的巨噬細(xì)胞內(nèi)HIV發(fā)生復(fù)制，從而加速HIV復(fù)制速度[9]。體外試驗(yàn)研究表明，在艾滋病合并肺結(jié)核患者肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核分枝桿菌可以導(dǎo)致HIV從樹突細(xì)胞傳播到T細(xì)胞，促進(jìn)體內(nèi)HIV感染進(jìn)程[10]。還有學(xué)者指出，由于HIV發(fā)生過程中導(dǎo)致CD4+細(xì)胞減少，進(jìn)而造成巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞功能降低，人體處在免疫抑制狀態(tài)；因此對結(jié)核桿菌殺傷降低，肉芽腫無法形成，造成了結(jié)核桿菌更易播散，導(dǎo)致病變呈現(xiàn)彌漫性，造成兩種疾病病理狀態(tài)相互影響、相互促進(jìn)[11]。

HAART是現(xiàn)階段治療艾滋病最有效的方法，可以降低艾滋病患者體內(nèi)HIV病毒載量，將病毒載量控制在450 copies/mL以下，延遲感染進(jìn)程，幫助患者進(jìn)行免疫重建，降低了母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。HAART治療可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量、CD4+T細(xì)胞質(zhì)量和T細(xì)胞激活狀態(tài)，重建了患者免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗HIV感染和控制病情的目的[12]。HAART治療能夠提升T細(xì)胞數(shù)量，經(jīng)過系統(tǒng)治療后能夠充分發(fā)揮抗病毒作用，讓患者病毒載量顯著降低，外周CD4+T細(xì)胞數(shù)量也會顯著升高。

本研究顯示，觀察組外周血CD4+T細(xì)胞水平低于對照組，說明在艾滋病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞顯著降低。觀察組外周血CD4+T細(xì)胞水平<100個/mm3患者肺部斑片實(shí)變、多發(fā)空洞和多發(fā)結(jié)節(jié)的比例高于≥100個/mm3者，說明在艾滋病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞越低則患者病情越嚴(yán)重。觀察組HAART治療后1、3、6個月CD4+T細(xì)胞增加值低于對照組，說明HAART治療艾滋病合并肺結(jié)核可以在一定程度改善患者機(jī)體免疫功能。因此，我們認(rèn)為，針對艾滋病合并肺結(jié)核患者一方面要加強(qiáng)對患者的健康教育，提示患者雙重感染的嚴(yán)重性，增強(qiáng)人群對于艾滋病和肺結(jié)核的認(rèn)知，盡可能預(yù)防疾病發(fā)生的同時要積極接受合理化治療，提高患者生存質(zhì)量[13]。另一方面強(qiáng)化對患者篩查，建議通過多部門協(xié)作強(qiáng)化雙重感染的篩查，盡可能早期發(fā)現(xiàn)雙重感染，避免出現(xiàn)治療延誤，同時對患者要建議早期開展HAART治療，控制患者CD4+T細(xì)胞處于正常范圍，確保臨床治療的連貫性，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，注重對雙重感染患者開展規(guī)范化管理與追蹤管理，及時為患者提供指導(dǎo)，盡可能減少由于治療依從性降低導(dǎo)致治療中斷等情況發(fā)生[14，15]。

綜上所述，艾滋病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)免疫機(jī)能紊亂更為嚴(yán)重、肺部損傷越嚴(yán)重，通過積極開展HAART治療能夠在一定程度糾正患者體內(nèi)免疫紊亂。但是，本研究隨訪時間短，入組病例有限，因此還需長期隨訪、擴(kuò)充樣本量深入論證。